[發(fā)明專利]合成β-丙氨酸鈉和泛酸鈣的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610118582.2
• 申請日: 2008-07-15
• 公開（公告）號: CN105669481B
• 公開（公告）日: 2018-09-18
• 發(fā)明（設計）人: 弗蘭克·艾瑟利;里恩哈德·卡治;羅伯特·斯普魯伊坦伯格
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產(chǎn)權資產(chǎn)管理有限公司
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/26;C07C235/12;C07C231/02;A23K20/142;A23K20/174;A23L33/15;A61K31/197
• 代理公司: 北京東方億思知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

本發(fā)明涉及合成β?丙氨酸鈉和泛酸鈣的方法。具體地，本發(fā)明提供了從β?氨基?丙腈制備能與泛內(nèi)酯縮合成泛酸鹽的β?丙氨酸鈉的方法中獲得作為醇溶液的β?丙氨酸鈉的改進，所述改進包括在水中進行β?氨基?丙腈的水解，然后進行從水到醇的溶劑替換，由此實現(xiàn)最終的β?丙氨酸鹽混合物僅以下述量含有副產(chǎn)物或副產(chǎn)品，所述量對泛酸鹽品質(zhì)無不利影響。

本申請是申請日為2008年7月15日，PCT申請?zhí)枮镻CT/EP2008/059201，中國國家申請?zhí)枮?00880101427.3，發(fā)明名稱為“合成β-丙氨酸鈉和泛酸鈣的方法”的發(fā)明申請的分案申請。

本發(fā)明涉及從β-氨基-丙腈制備β-丙氨酸鈉的方法。

β-丙氨酸鈉是用于通過將丙氨酸鹽分別與L-或DL-泛內(nèi)酯反應制備D-或DL-泛酸鈉或D-或DL-泛酸鈣的中間產(chǎn)物。

US 4,258,210描述了從β-氨基丙腈制備晶體D-泛酸鈉的方法，其中用水性氫氧化鈉皂化β-氨基丙腈以產(chǎn)生β-丙氨酸鈉溶液，在兩步驟的干燥過程中獲得水含量1％的干燥的β-丙氨酸鈉，將干燥的β-丙氨酸鈉溶于低級鏈烷醇溶劑中并使其與L-泛內(nèi)酯反應，產(chǎn)生晶體D-泛酸鈉。然而已證明，為了獲得純度適用于人消耗的D-泛酸鈉，進一步的結晶作用是必需的。

除無機離子之外，污染根據(jù)背景技術方法獲得的β-丙氨酸鈉的主要雜質(zhì)來自于β-氨基丙腈的水性氫氧化鈉皂化，即鹽形式的二-(2-羧乙基)-胺(也稱作亞氨基-二-丙酸(IDPA))和β-丙氨酰-β-丙氨酸(分別為I和II)。盡管胺I不與泛內(nèi)酯反應，但是二肽II與L-泛內(nèi)酯反應，得到D(+)-N-(2，4-二羥基-3，3-二甲基丁?；?-β-丙氨酰-β-丙氨酸(III)。

考慮到對用于人消耗的高純度D-泛酸鈣的日益增長的需求，需要進一步改進上述方法并開發(fā)高純度晶體D-泛酸鈉和D-泛酸鈣的非常經(jīng)濟的高產(chǎn)率合成，即不需要額外的結晶作用。

因此，本發(fā)明涉及由β-氨基-丙腈制備能用于與R-泛內(nèi)酯縮合成D-泛酸鹽的β-丙氨酸鈉的改進方法，所述方法獲得作為醇溶液的β-丙氨酸鈉，其改進包括：

(a)在堿性水性介質(zhì)或醇/水混合物中進行β-氨基-丙腈的水解，然后

(b)將溶劑替換為醇，使得最終的β-丙氨酸鹽混合物僅以下述量含有副產(chǎn)物(side-products)或副產(chǎn)品(by-products)，所述量對D-泛酸鹽品質(zhì)無不利影響。

皂化可以在水中或者水與一種或多種醇的混合物中進行。需要時可以通過使用或不使用夾帶劑的蒸餾，以本身已知的方式去除水。術語“替換”包括部分或完全去除原始溶劑。這表示最終獲得β-丙氨酸鈉的醇溶液，其可直接與L-泛內(nèi)酯反應，得到純的D-泛酸鈉，所述D-泛酸鈉又可以被轉(zhuǎn)化為D-泛酸鈣，后者滿足在人食品中使用或用作藥物的規(guī)格要求。這更特定地意味著，例如泛解酸鈣(calcium pantoate)的含量少于0.80％(w/w)，且泛酸酰-β-丙氨酰-β-丙氨酸鈣(calcium panto-β-alanyl-β-alaninate)(III的鈣鹽)的含量少于0.10％(w/w)。

更特定地，本發(fā)明的經(jīng)改進的方法包括：

(a)在60-95℃的溫度下，向過量的氫氧化鈉在水或醇/水中的溶液中添加β-氨基-丙腈，需要時進一步加熱混合物并除去水；

(b)用β-丙氨酸中和過量的氫氧化鈉，避免β-丙氨酸的大幅過量，以直接獲得具有期望濃度的溶液；

(c)去除水，和

(d)將β-丙氨酸鈉溶于C_1-8-醇中，獲得具有期望濃度的β-丙氨酸鈉在醇中的溶液。

在攪拌下向水中過量的氫氧化鈉(例如約33w/w％溶液)中添加β-氨基-丙腈是有利的。添加β-氨基-丙腈的一個優(yōu)選的溫度范圍是90-95℃。產(chǎn)生的氨可以在外部洗滌塔中以已知的方式被無機酸的水溶液吸收。