[發明專利]一種近紅外光遠程調控的介孔門控型硫化銅藥物組合物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201610116240.7
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105664160B
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發明（設計）人: 張振中;馮倩華;侯琳;張媛媛;張宛霞
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/69;A61K47/61;A61K49/22;A61K33/34;A61K38/14;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 胡雨薇

1.一種近紅外光遠程調控的介孔門控型硫化銅藥物組合物的制備方法，其特征在于，由以下步驟實現：

（1）制備中空介孔硫化銅納米顆粒：將0.3-0.4g的CuSO₄·5H₂O溶解于90-110ml水中，攪拌下，加入2.75-3.25g聚乙烯吡咯烷酮，室溫反應10-20min，再加入0.50-0.75g氫氧化鈉，攪拌均勻，滴加5-7ml水合肼，攪拌5-10min，加入0.55-0.65ml硫酸銨，攪拌1h，用超純水在15000rpm離心5-10min，得沉淀，沉淀用水洗至中性，冷凍干燥22-26h，得中空介孔硫化銅納米顆粒；

（2）制備氨基化中空介孔硫化銅復合物：向中空介孔硫化銅納米顆粒45-55mg加入45-55ml超純水，超聲分散10-30min，再在攪拌下加入90-110mg巰基乙胺，攪拌24h，15000rpm離心5-10min得沉淀，沉淀用超純水復溶，再15000rpm離心5-10min，得沉淀，沉淀再用超純水復溶，直至中性，冷凍干燥，得氨基化中空介孔硫化銅復合物；

（3）制備葉酸修飾的中空介孔硫化銅：將50-60mg葉酸加入N，N-二甲基甲酰胺4-5ml中，攪拌溶解，加入130-150mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和80-90mg羥基琥珀酰亞胺為活化劑，室溫攪拌30min，得活化的葉酸N，N-二甲基甲酰胺分散液中，在冰浴下滴入步驟（2）制備的氨基化中空介孔硫化銅復合物，升至室溫，反應3h，15000rpm離心5-10min得沉淀，沉淀加水分散，在水中透析2d，冷凍干燥，即得葉酸修飾的中空介孔硫化銅；

（4）制備硫化銅藥物組合物：將3-5mg葉酸修飾的中空介孔硫化銅分散于3-5ml甲醇中，在50-55℃下滴入溶有3-5mg硫酸博來霉素的3-5ml相變材料中，50-55℃下油浴攪拌4h，揮干甲醇，加入70-80℃的水3-5ml，再15000rpm離心5-10min，得沉淀，冷凍干燥，即成近紅外光遠程調控的介孔門控型硫化銅藥物組合物，粒徑為100-150nm；

所述的相變材料為薄荷醇、1-十四醇或7-十四醇的一種。

2.根據權利要求1所述的近紅外光遠程調控的介孔門控型硫化銅藥物組合物的制備方法，其特征在于，由以下步驟實現：

（1）制備中空介孔硫化銅納米顆粒：將0.35g的CuSO4·5H₂O溶解于100ml水中，攪拌下，加入3.00g聚乙烯吡咯烷酮，室溫反應10min，加入0.60g氫氧化鈉，攪拌均勻，滴加6ml水合肼，攪拌8min，再加入0.60ml硫酸銨，攪拌1h，用超純水在15000rpm離心8min，得沉淀，沉淀用水洗至中性，冷凍干燥22-26h，得中空介孔硫化銅納米顆粒；

（2）制備氨基化中空介孔硫化銅復合物：向中空介孔硫化銅納米顆粒50mg加入50ml超純水，超聲分散10min，再在攪拌下加入100mg巰基乙胺，攪拌24h，15000rpm離心8min得沉淀，沉淀用超純水復溶，再15000rpm離心8min，得沉淀，沉淀再用超純水復溶，直至中性，冷凍干燥，得氨基化中空介孔硫化銅復合物；

（3）制備葉酸修飾的中空介孔硫化銅：將55mg葉酸加入N，N-二甲基甲酰胺4.5ml中，攪拌溶解，加入140mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和85mg羥基琥珀酰亞胺為活化劑，室溫攪拌30min，得活化的葉酸N，N-二甲基甲酰胺分散液，在冰浴下滴入步驟（2）制備的氨基化中空介孔硫化銅復合物，升至室溫，反應3h，15000rpm離心8min得沉淀，沉淀加水分散，在水中透析2d，冷凍干燥，即得葉酸修飾的中空介孔硫化銅；

（4）制備硫化銅藥物組合物：將4mg葉酸修飾的中空介孔硫化銅分散于4ml甲醇中，在52℃下滴入溶有4mg硫酸博來霉素的4ml薄荷醇中，52℃下油浴攪拌4h，揮干甲醇，加入75℃的水4ml，再15000rpm離心8min，得沉淀，冷凍干燥，即得近紅外光遠程調控的介孔門控型硫化銅藥物組合物。