[發(fā)明專利]一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610115891.4
• 申請(qǐng)日: 2016-03-01
• 公開（公告）號(hào): CN105566237B
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉新泳;孟青;展鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D249/12
• 分類號(hào): C07D249/12
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

本發(fā)明公開了一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物的制備方法。該方法以化合物II和化合物III為初始原料，經(jīng)鈴木反應(yīng)生成中間體化合物IV；然后與1,1’?硫代羰基二咪唑發(fā)生親核取代生成關(guān)鍵中間體化合物V；化合物V成環(huán)生成中間體化合物VI，再與氯乙酸甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成中間體化合物VII，中間體化合物VII經(jīng)溴化反應(yīng)生成中間體化合物VIII，再經(jīng)水解反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物2?((5?溴?4?(4?環(huán)丙基萘?1?基)?4H?1,2,4?三唑?3?基)硫基)乙酸(I)。本發(fā)明制備方法反應(yīng)選擇性高，操作簡(jiǎn)單，避免了使用有毒試劑及苛刻的反應(yīng)條件，相比于原來的合成方法縮短了反應(yīng)時(shí)間，減小了能耗，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種治療痛風(fēng)的三唑巰乙酸類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

Lesinuard(Zurampic,RDEA594)，化學(xué)名為2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸，是阿斯利康公司開發(fā)的一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，主要通過抑制腎小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)增加尿酸的排泄來治療痛風(fēng)。Lesinuard于2015年12月22日獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，與黃嘌呤氧化酶抑制劑(XO)聯(lián)合使用，治療與痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥，為數(shù)以萬計(jì)的痛風(fēng)患者的藥物治療提供了新的選擇。

目前關(guān)于Lesinuard的合成方法主要分為以下幾種：

一、以1-溴萘為起始原料的合成路線：

專利WO2009070740公開了以1-溴萘為起始原料制備的合成路線：

該路線較長(zhǎng)，總收率9.5％，且第一步環(huán)丙基化反應(yīng)需要在無水無氧條件下進(jìn)行，條件苛刻；催化劑1,3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(NiCl2(bdppp))及環(huán)丙基溴化鎂的價(jià)格比較昂貴。實(shí)驗(yàn)過程中使用的硫光氣，沸點(diǎn)低、揮發(fā)性強(qiáng)、有惡臭、毒性較強(qiáng)，因此工業(yè)生產(chǎn)需要在全封閉的裝置中實(shí)施，為達(dá)到環(huán)評(píng)要求，對(duì)毒性產(chǎn)物的后處理會(huì)增加高昂的成本。

二、以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為起始原料或中間體化合物的合成路線：

專利WO 2012092395公開了以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為起始原料或中間體化合物的合成路線：

以4-環(huán)丙基-1-萘異硫氰酸酯為原料，在吡啶溶劑中，與肼、碳酸二甲酯加成環(huán)合得到4-(4-環(huán)丙基-1-萘)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-3-羥基，與氯乙酰烴化得到2-(4-(4-環(huán)丙基-1-萘)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-巰基)乙酸，依次經(jīng)酯化(保護(hù))、溴代、水解(脫保護(hù))反應(yīng)得到Lesinurad鈉鹽。該路線較長(zhǎng)，部分原料價(jià)格非常昂貴，反應(yīng)條件也十分苛刻。

三、以中間體化合物6為起始原料或中間體化合物的合成路線：

該化合物首次公開于國(guó)際專利WO2006026356，是以中間體化合物6為起始原料制備的，其中合成路線為：