[發明專利]用于3D打印軟骨支架的組合物和微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201610114540.1
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN105536060B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 吳萍;帥詞俊;楊春光;嚴建業;梁琴
• 申請（專利權）人: 湘潭大學;中南大學深圳研究院
• 主分類號: A61K31/475
• 分類號: A61K31/475;A61L27/20;A61L27/18;A61L27/16;A61L27/54;C08L67/04;C08L29/04;C08L5/08;C08K5/3437
• 代理公司: 北京思創畢升專利事務所 11218
• 代理人: 韋慶文

本發明涉及藥物領域，公開了一種用于3D打印軟骨支架的組合物及含有該組合物的微球及其制備方法，該組合物中含有聚乳酸羥基乙酸、馬錢子堿、聚乙烯醇、殼聚糖以及任選含有士的寧，且以所述組合物的總重量為基準，所述馬錢子堿和任選含有的士的寧的總含量為0.1?10重量％。本發明提供的3D打印軟骨支架的組合物可作為3D打印軟骨支架的原材料，有適宜的降解速度，且降解產物對人體無害，具有良好的生物相容性，有利于細胞的黏附及增殖，促進軟骨組織形成，且有緩釋藥物的功能，對藥效無不良影響。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體地，涉及一種用于3D打印軟骨支架的組合物、一種用于3D打印軟骨支架的微球及其制備方法。

背景技術

控制釋放是將藥物或其它活性物質包埋在聚合物材料中，通過擴散等方式以一定的速率釋放到周圍環境中的技術，與傳統給藥模式相比，藥物的控制釋放除可提高藥物治療的準確性、安全性和有效性外，還可明顯降低藥物的不良反應，其中藥物載體是藥物緩釋系統的重要組成部分，也是影響藥效的主要因素。聚乳酸羥基乙酸(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)是一種可降解的高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、安全性和靶向性修飾等優點。聚乳酸羥基乙酸制備成載藥粉末后，利用3D打印制成的軟骨支架能隨著其在體內的逐漸降解，釋放出其中包載的藥物，實現緩慢釋藥，達到長效給藥的目的，是一種良好的藥物遞送載體和支架材料。然而，聚乳酸羥基乙酸在生物體內降解后形成的局部酸性還是會導致周圍器官和組織產生炎癥反應，并且其相對較高的疏水性、較高的藥物突釋和較低的靶向性也在一定程度上限制了其應用。

另外，現代研究發現，某些具活血通絡功效的中藥能促進軟骨細胞增殖、改善微循環。例如中藥馬錢子即為傳統的治療骨關節疾病的常用藥物。馬錢子味苦、性溫、有大毒，入肝、脾經功能通絡止痛，散結消腫，用于治療風濕頑痹、麻木癱瘓、跌撲損傷、癰疽腫痛等。

馬錢子堿和士的寧是中藥馬錢子中的有效成分，具有抗炎免疫、抗腫瘤、促血液循環等作用。近年研究還發現馬錢子堿不僅能夠促進軟骨細胞增殖，而且能夠在一定濃度范圍內降低NO誘導的人軟骨細胞早期凋亡，其保護軟骨的作用可能是通過線粒體通路實現的。

馬錢子堿促進軟骨細胞增殖的作用令人鼓舞，但同時馬錢子堿和士的寧還存在嚴重的中樞神經毒性，而且由于馬錢子堿的治療量和中毒量接近，稍有不慎就可引起驚厥，甚至發生強烈的痙攣、抽搐而危及生命，因而極大地限制了其在臨床上的使用。如何提高馬錢子堿或士的寧在其效應靶點中的濃度，減少其在組織中的分布從而降低其中樞神經毒性，是實現其減毒增效的關鍵。所以在確保療效的基礎上，開發馬錢子堿和士的寧的緩控釋藥載體，成為了研究的焦點。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的上述缺陷，提供一種同時具有適宜降解速率、緩釋藥物的功能和無不良藥效的優點的3D打印軟骨支架原料及其制備方法。

本發明的發明人基于長期的創造性研究后發現，通過采用含有聚乳酸羥基乙酸、馬錢子堿、聚乙烯醇和殼聚糖的組合物作為3D打印軟骨支架的原料時，由于殼聚糖的親水性和活性氨基的存在，通過殼聚糖的修飾可以改善PLGA載體的細胞粘附性和緩釋性，而且殼聚糖所帶的正電荷基團還可與表面帶負電荷的細胞膜相互作用，增強膜通透性，提高對細胞的藥物遞送率，并且殼聚糖是天然陽離子聚合物，具有良好的生物相容性、粘附性及可降解性，具有較好的靶向性和抑菌性，而使用馬錢子堿在促進軟骨細胞增殖的同時還能夠有效地避免聚乳酸羥基乙酸分解時引起的炎癥等不良反應。

具體地，本發明提出了一種采用馬錢子堿作為實驗藥，利用乳化劑蒸發包埋進PLGA和殼聚糖內，然后利用機械球磨制備成復合粉末，為3D打印軟骨支架提供載藥粉末材料，以獲得一種兼有藥物緩釋功能的新型軟骨組織工程支架原料。

第一方面，本發明提供一種用于3D打印軟骨支架的組合物，其中，該組合物中含有聚乳酸羥基乙酸、馬錢子堿、聚乙烯醇和殼聚糖，且以所述組合物的總重量為基準，所述馬錢子堿的含量為0.1-10重量％。