[發(fā)明專利]3’-羥基伊曲康唑的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610113152.1
• 申請日: 2016-02-29
• 公開（公告）號: CN105582012A
• 公開（公告）日: 2016-05-18
• 發(fā)明（設計）人: 沈小寧;劉貞興;孫建華;柯佳穎;陳鹿鹿
• 申請（專利權）人: 揚州艾迪生物科技有限公司;南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;C07D405/14;A61P35/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P27/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 謝東

技術領域

本發(fā)明涉及3'-羥基伊曲康唑的用途。

背景技術

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是細胞生長 和增殖的中心調(diào)節(jié)劑。mTOR介導的從P13K/AKT到下游目標S6K1和4E-BP1信號，可用于癌癥 和/或其它增細胞增殖疾病的治療。

伊曲康唑是一種臨床上用于治療真菌感染的老藥，近期的研究結(jié)果顯示，其具有 其它生物活性。它是一種有效的血管生成抑制劑(Liu,JunO.et.all；ACSChemical Biology2(4):263–70)和VEGFR-2受體自身磷酸化抑制劑(Liu,JunO.et.all；Cancer Research71(21):6764–72)。近年來，抑制VEGF和VEGF受體在癌癥治療領域已顯示出巨大 的成功。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗VEGF抗體可減慢腫瘤生長。Genetech公司將重組人源化抗 VEGF單克隆抗體應用于臨床研究，并獲得美國FDA批準上市。現(xiàn)時，貝伐單抗(Bevacizumab) 被應用于結(jié)腸癌的治療，正在進行其他類型的腫瘤治療研究。

VEGF和VEGF受體的抑制劑也可應用于由血管通透性增加引起的慢性炎癥的治療。 這些病變包括糖尿病、風濕性關節(jié)炎和牛皮癬等引起的視網(wǎng)膜病變。在糖尿病性視網(wǎng)膜病 (DR)和年齡相關性黃斑變性(AMD)疾病中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導新血管形成和視 網(wǎng)膜血管通透性增加，最終導致視力的喪失。一般認為，伊曲康唑是在3'位置由CYP3A4代謝 成相應的羥基化合物。藥物開發(fā)中，選擇一個有效的化合物同時減少潛在毒性，是改善治療 指數(shù)的一種方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供3'-羥基伊曲康唑在制備用于降低mTOR信號轉(zhuǎn)導活性的藥物 中的用途。

3'-羥基伊曲康唑在制備用于治療或預防細胞增殖性疾病的藥物中的用途。

3'-羥基伊曲康唑在制備用于治療和預防癌癥的藥物中的用途。

所述的用途，其中所述癌癥選自：皮膚癌、肺癌、肝癌、乳腺、宮頸癌和睪丸癌。

3'-羥基伊曲康唑在制備用于預防或調(diào)節(jié)癌細胞和癌癥的轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。

所述的用途，其中所述癌癥選自：卵巢癌、兒童期肝細胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細胞 癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺、成膠質(zhì)細胞瘤和肉瘤。

3'-羥基伊曲康唑在制備用于治療或預防類風濕關節(jié)炎、視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、 皮膚疾病、紅斑狼瘡的藥物中的用途。

所述的用途，其中所述視網(wǎng)膜病變選自：視網(wǎng)膜母細胞、囊樣黃斑水腫(CME)、滲出 性年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑浮腫、或眼炎癥性病癥。

本發(fā)明的目的是提供一種用于降低mTOR信號轉(zhuǎn)導活性的藥物組合物。

藥物組合物，其包含3'-羥基伊曲康唑或其可接受的鹽、以及藥學上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑。

所述的3'-羥基伊曲康唑為2S,4R,2'S,3'R羥基伊曲康唑、2S,4R,2'S,3'S羥基伊 曲康唑、2S,4R,2'R,3'R羥基伊曲康唑、2S,4R,2'R,3'S羥基伊曲康唑。

附圖說明

圖1是2S,4R,2'S伊曲康唑在體內(nèi)代謝結(jié)果圖。

圖2是2S,4R,2'S,3'R羥基伊曲康唑(1)抑制mTOR信號傳導圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和具體實施方式，進一步闡明本發(fā)明，應理解這些實施方式僅用于 說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領域技術人員對本發(fā)明 的各種等價形式的修改均落于本申請所附權利要求所限定的范圍。

本發(fā)明所述的化合物，在伊曲康唑側(cè)鏈直接引入3'羥基。具體地說，本發(fā)明涉及施 用足量的3'-羥基伊曲康唑和/或3'-羥基伊曲康唑的前藥，以降低mTOR信號轉(zhuǎn)導活性。本發(fā) 明涉及新的伊曲康唑立體異構體的3'羥基衍生物，這些衍生物可應用于治療癌癥和其它細 胞增殖疾病，應用于治療與mTOR活性有關的病癥，用于抑制mTOR的信號傳導。本發(fā)明涉及的 化合物見式I：