[發明專利]一種色原酮取代噻唑烷二酮化合物及其用于治療糖尿病藥物的應用

有效

• 申請號: 201610111974.6
• 申請日: 2016-02-29
• 公開（公告）號: CN105503856B
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 王銳;林治華;舒茂;安春紅;李傲;胡勇;舒杭;陳樂園;楊濤;張興
• 申請（專利權）人: 重慶理工大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D311/58;A61K31/427;A61K31/352;A61P3/10
• 代理公司: 重慶博凱知識產權代理有限公司50212
• 代理人: 張先蕓

1.一類色原酮取代噻唑烷二酮類化合物的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

1)制備5,7-二芐氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮：

2)制備色原酮取代噻唑烷二酮類化合物：

其中，X選自氮氫(NH)或氧(O)；Bn為芐基；n＝1。

2.根據權利要求1所述色原酮取代噻唑烷二酮類化合物的制備方法，其特征在于，具體的制備方法為：

第一步：將2,4-二芐氧基-6-羥基苯乙酮與甲酸乙酯反應制備5,7-二芐氧基-2-羥基-香豆素-4-酮；反應溶劑為無水四氫呋喃，反應所用堿為甲醇鈉；反應先在低溫下讓無水甲酸乙酯與新制的甲醇鈉進行預混合攪拌，混合時間5-10分鐘；混合完成后，室溫下，滴加2,4-二芐氧基-6-羥基苯乙酮無水四氫呋喃溶液進行反應，反應時間0.5小時；反應混合物經酸中和及后處理后，旋除溶劑，殘留物經乙酸乙酯快速洗滌純化；無需柱層析分離，經干燥后直接在下一步使用；

第二步：將第一步得到的5,7-二芐氧基-2-羥基-香豆素-4-酮與甲醛反應制備5,7-二芐氧基-3-羥甲基-4H-香豆素-4-酮；反應溶劑為丙酮，堿為醋酸鈉，室溫反應2-3小時，以薄層板監控反應終點；反應完成后，加入濃鹽酸，繼續室溫隔夜攪拌；反應完全后，以乙酸乙酯為萃取溶劑，多次萃取后蒸除溶劑，產物經色譜分離純化；色譜分離條件是硅膠柱，石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:2梯度洗脫；

第三步：將第二步得到的5,7-二芐氧基-3-羥甲基-4H-香豆素-4-酮與三溴化磷反應制備5,7-二芐氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮；反應溶劑為無水四氫呋喃；以無水吡啶做堿，反應先在低溫下，三溴化磷、無水吡啶、無水四氫呋喃進行預混合攪拌10-15分鐘，溫度-5-0℃；混合完成后，室溫下滴加5,7-二芐氧基-3-羥甲基-4H-香豆素-4-酮的四氫呋喃溶液，繼續攪拌反應20-24小時；完成后，反應混合物經硅藻土過濾，四氫呋喃洗滌后，濃縮殘留物結晶，結晶溶劑為石油醚與二氯甲烷混合物，體積比例為石油醚:二氯甲烷＝1:5；

第四步：將第三步得到的5,7-二芐氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮與5-(4-氨基芐基)噻唑-2,4-二酮反應，或者與5-(4-羥基芐基)噻唑-2,4-二酮反應；反應催化劑為碘化亞銅；反應配體為(1R，2R)-環己基-1,2-二胺；噻唑烷二酮與5,7-二芐氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮反應摩爾比為1.2:1；反應堿為磷酸鉀，與噻唑烷二酮反應摩爾比為2:1；反應溶劑為無水1,4-二氧六環；反應溫度為110-120℃，反應時間6-10小時；反應完全后，乙酸乙酯為萃取溶劑，多次萃取后蒸除溶劑，產物經色譜分離純化；色譜分離條件是硅膠柱，石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:2梯度洗脫；

3.治療受PPARγ激動劑調節的疾病的藥物，其特征在于，包括按權利要求1或2方法得到的色原酮取代噻唑烷二酮類化合物。

4.治療非胰島素依賴型糖尿病的藥物，其特征在于，包括按權利要求1或2方法得到的色原酮取代噻唑烷二酮類化合物。