[發明專利]一種槐角苷的藥物用途

在審

• 申請號: 201610111882.8
• 申請日: 2016-02-29
• 公開（公告）號: CN107126437A
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發明（設計）人: 黃誠;季光;張玉;顧明;范圣潔
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P1/16;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P5/50;A61P9/10
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙)31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明是涉及一種槐角苷的新藥物用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由肝細胞內脂肪蓄積過多所致的常見肝臟疾病，當肝組織中脂類含量超過肝濕重的10％～15％，或在組織學上超過50％的肝細胞出現脂肪浸潤，即可診斷為脂肪肝。最近的研究表明：脂肪肝人群中的發病率約為1.85～5.2％/年，成年人中高達8.9～23.1％患有NAFLD。NAFLD是一個慢性的持續發展過程，可從單純性脂肪肝向脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化等病理過程發展，并且與胰島素抵抗、高血脂、動脈粥樣硬化、內皮功能障礙和冠心病等心血管疾病的發生密切相關并相互影響。目前用于治療脂肪肝的藥物包括胰島素增敏劑、降脂藥、減肥藥、抗氧化藥物及熊去氧膽酸等。維生素E作為抗氧化劑也用于脂肪肝的防治，為美國FDA推薦的唯一脂肪肝藥物。可是至今包括維生素E、二甲雙胍等藥物均沒有被臨床證明有改善脂肪肝病人肝功能和脂肪樣變的作用。因此，臨床急需安全有效的治療NAFLD的藥物。

肝X受體(1iver X receptors，LXR)包括LXRα和LXRβ兩種同源亞型，是配體激活的核受體轉錄因子超家族成員。研究表明：LXRβ廣泛表達于各組織器官；LXRs作為一種配體激活轉錄因子，調節下游靶基因的表達，影響機體膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、脂肪酸代謝等許多生理功能；LXR的配體結合域可以與多種化合物結合，并調控其激活轉錄活性，因此LXR為理想的藥物靶點；利用特異性配體調節LXR轉錄功能，可能達到調節細胞內糖脂代謝平衡而治療高脂血癥、動脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病。

目前研究較多的LXR配體多為LXRα和LXRβ的雙重激動劑，如T0901317和GW3965，動物實驗證明：這些配體具有顯著的降低血清膽固醇作用，但同時也促進肝臟脂肪酸合成，從而增加血清和肝臟甘油三酯含量，增大肝臟體積，會造成嚴重脂肪肝；因此，開發LXR拮抗劑或組織特異激動劑成為了當今醫藥研究的目標。

槐角苷，是從槐角提取的化合物，為白色針尖狀結晶，難溶于水、乙醇，稍溶于熱乙醇，溶于吡啶、稀堿，不溶于乙酸乙酯、丙酮，其化學結構式如下所示：

目前，關于槐角苷的藥理活性報道主要是抗炎、抗腫瘤和抗氧化作用，至今未見槐角苷具有肝X受體-β(LXRβ)拮抗活性的相關報道。

發明內容

本發明的目的是提供槐角苷的一種新藥物用途，以拓展槐角苷的應用價值。

本發明所述的槐角苷的藥物用途，是指以槐角苷作為活性成分用于制備肝X受體-β(LXRβ)拮抗劑。

進一步說，本發明所述的槐角苷的藥物用途，是指以槐角苷作為活性成分用于制備預防、緩解和/或治療由LXRβ介導的代謝性疾病的藥物。

更進一步說，所述的代謝性疾病包括但不限于：代謝綜合征、糖尿病(更佳地為Ⅱ型糖尿病)、胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、脂肪肝和/或它們的并發癥。

作為優選方案，以槐角苷作為活性成分用于制備治療脂肪肝的藥物。

本領域技術人員應理解，本發明中所述的槐角苷可通過多種本領域熟知的方法、利用公知的原料獲得，比如化學合成或從植物中提取分離等。

本發明所述藥物的劑型可以是多種多樣的，只要是能夠使活性成分有效地到達體內的劑型都是可以的，包括但不限于：片劑、膠囊劑、粉末、顆粒劑、糖漿、溶液、懸浮液、注射劑、酊劑、口服液、氣霧劑、口含劑、沖劑、丸劑、散劑等常見劑型或納米制劑等緩釋劑型。

與現有技術相比，本發明具有如下顯著性有益效果：

本發明的實驗結果表明：槐角苷能夠選擇性的抑制LXRβ的轉錄活性，具有明顯的抑制脂肪細胞分化的體外效果，以及阻斷高脂餐誘導的C57BL/6小鼠體重增加、抑制體脂肪細胞的體積增加、改善小鼠空腹血糖、胰島素抵抗和小鼠的血脂異常等體內效果，可通過選擇性的抑制LXRβ的轉錄活性達到預防、緩解和/或治療由LXRβ介導的代謝性疾病，可望開發為一種低毒高效的LXRβ拮抗劑及用于制備預防、緩解和/或治療由LXRβ介導的代謝性疾病的藥物，尤其可望開發為一種制備治療脂肪肝的藥物。

附圖說明

圖1A體現了槐角苷對核受體LXRα轉錄活性的影響；1B體現了槐角苷對核受體LXRβ轉錄活性的影響。

圖2A和圖2B分別體現了LXR激動劑GW3965與LXRα和β的結合作用，圖2C體現了槐角苷與LXRα和β的結合作用。

圖3體現了槐角苷對肥胖小鼠脂肪細胞體積的減小作用。