[發明專利]一種孟魯司特的純化方法

有效

• 申請號: 201610111300.6
• 申請日: 2016-02-29
• 公開（公告）號: CN105646344B
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 張貴民;時江華;張灑灑
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種孟魯司特的純化方法，將孟魯司特固體加入乙醇水溶液，加熱至全部溶解，緩慢降溫，析晶，抽濾，濾餅用乙醇水溶液洗滌；洗滌液與母液合并濃縮，如上方式析晶、抽濾、洗滌，所得洗滌液與母液合并濃縮至干，得孟魯司特固體。本發明對雜質去除效果好，收率高，適合工業化生產的孟魯司特提純。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種孟魯司特的純化方法。

背景技術

孟魯司特是1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫烷基]甲基]環丙烷乙酸(CAS：158966-92-8)的國際非專利名稱。孟魯司特鈉鹽(CAS：151767-02-1)目前被用于治療哮喘、炎癥、絞痛、腦痙攣、腎小球性腎炎、肝炎、內毒素血癥、葡萄膜炎和同種異體移植排斥。

孟魯司特鈉鹽的結構對應于下式：

通常，孟魯司特及其可藥用鹽通過復雜的合成過程獲得，這些過程由于競爭副反應導致形成幾種副產物。這些方法需要繁冗的后處理操作來分離孟魯司特及其中間體，并因此導致時間周期過長，這又使得這些方法的成本更高和環境友好性更低。已知孟魯司特的純化是麻煩的和復雜的，很難獲得高純度的孟魯司特，因為孟魯司特及其前體對引發快速降解的氧和光是不穩定的。

孟魯司特在制備和儲存過程中包含很多種雜質:孟魯司特鈉的降解產物主要是孟魯司特順式異構體(雜質G)和孟魯司特亞砜(雜質C)。實驗表明，在光照條件下，溶液狀態的孟魯司特鈉極容易發生分子重排，生成其順式異構體；固體狀態的孟魯司特鈉容易氧化，生成孟魯司特亞砜和孟魯司特砜。孟魯司特-酮(雜質F)副產物不穩定，隨著反應時間的延長逐漸減少，這也是使其含量降低的較好方法。除此之外，孟魯司特雜質還包括孟魯司特甲基苯乙烯(雜質B)。其中雜質孟魯司特亞砜、孟魯司特-酮、孟魯司特甲基苯乙烯難以去除。

本領域中已經描述了一些純化孟魯司特的方法，這些方法基于孟魯司特鹽的形成。因此，EP737186涉及制備孟魯司特或其鹽的方法，該方法包括使1-(巰基甲基)-環丙烷-乙酸的二鋰雙陰離子與相應的甲磺酸酯醇((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基-)-乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰基氧基)-丙基)苯基)-2-丙醇)反應，以獲得孟魯司特。粗品酸通過形成其二環己基胺鹽進行純化。

發明內容

鑒于孟魯司特雜質難以去除，并且不同雜質處理方法不同，本發明提供了一種孟魯司特的純化方法。

本發明主要針對的雜質為孟魯司特甲基苯乙烯(EP雜質B)：CAS:918972-54-0。

具體而言，本發明是通過如下技術實現的:

一種孟魯司特的純化方法，將孟魯司特固體加入乙醇水溶液，加熱至全部溶解，緩慢降溫，析晶，抽濾，濾餅用乙醇水溶液洗滌；洗滌液與母液合并濃縮，如上方式析晶、抽濾、洗滌，所得洗滌液與母液合并濃縮至干，得孟魯司特固體。

所述的孟魯司特純化方法，對洗滌液和母液可進行3～4次析晶、抽濾、洗滌。

所述的孟魯司特純化方法，乙醇水溶液濃度為85％～95％。

所述的孟魯司特純化方法，析晶溫度為-10～0℃。

所述的孟魯司特純化方法，析晶時間為8～10h。

所述的孟魯司特純化方法，洗滌液與母液合并濃縮至1/2～2/3體積。

本發明的一種孟魯司特的純化方法和現有技術相比：解決了孟魯司特中雜質B難以去除的問題。

具體實施方式