[發明專利]一種還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子

在審

• 申請號: 201610109384.X
• 申請日: 2016-02-26
• 公開（公告）號: CN105534957A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 趙劍豪;王祥林;容建華
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/416;A61K47/36;A61K47/18;A61K47/69;A61K47/61;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

1.一種還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于包含以下步驟：

(1)核層殼聚糖基高載藥納米膠束的制備

①將含有反應活性羥基的疏水性抗癌藥物、丁二酸酐溶解于有機溶劑中，加入三乙胺進行酯化反應，反應結束后去除未反應的化合物并干燥，得到丁二酸酐改性藥物；

②將步驟①中制得的丁二酸酐改性藥物溶于有機溶劑中，加入EDC·HCl和NHS對丁二酸酐化藥物分子上的羧基進行活化反應；然后加入含有殼聚糖的MES緩沖液，使藥物分子的活化羧基與殼聚糖的氨基進行酰胺化反應，反應結束后透析、干燥，得到雙親性的殼聚糖基藥物衍生物；

③將步驟②中得到的殼聚糖基藥物衍生物溶于鹽酸/有機溶劑混合溶劑中，然后在超聲條件下緩慢滴加含有反應活性羥基的疏水性抗癌藥物的有機溶劑，形成納米膠束，滴加結束后攪拌使載藥完全，然后透析、干燥，得到殼聚糖基高載藥納米膠束；

(2)殼層透明質酸分子的組氨酸和半胱胺修飾

①將透明質酸溶解于磷酸鹽緩沖液中，加入EDC·HCl和NHS對羧基進行活化反應，然后加入組氨酸甲酯鹽酸鹽進行酰胺化反應，反應結束后透析、干燥，得到His-HA；

②將步驟①中制得的His-HA溶解于磷酸鹽緩沖液中，加入EDC·HCl和NHS對羧基進行活化反應，然后加入半胱胺鹽酸鹽進行酰胺化反應，反應結束后透析、干燥，得到His-HA-Cys；

(3)還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備

將步驟(1)中制得的殼聚糖基高載藥納米膠束分散于水中，得到納米膠束懸浮液；將步驟(2)中制得的His-HA-Cys溶解于水中，配成溶液并在攪拌條件下緩慢滴加到納米膠束懸浮液中；在靜電相互作用下，帶負電的His-HA-Cys分子在帶正電的殼聚糖基高載藥納米膠束表面沉積，然后去除未反應的反應物，得到具有核殼結構的載藥納米粒子；然后通入氧氣，使納米粒子在殼層部分發生化學交聯，生成二硫鍵，然后干燥，制得還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子。

2.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(1)①和③中所述的含有反應活性羥基的疏水性抗癌藥物為四氫吲唑酮、紫杉醇和阿霉素中的至少一種。

3.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(1)②中所述的丁二酸酐改性藥物與殼聚糖的質量比為0.2～1。

4.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(2)①中所述的透明質酸的重均分子量為2×104～2×105g/mol。

5.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(2)①中所述的His-HA分子鏈上組氨酸甲酯鹽酸鹽的取代度為1％～20％。

6.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(2)②中所述的His-HA-Cys分子鏈上半胱胺鹽酸鹽的取代度為1％～20％。

7.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中所述的靜電相互作用的時間為4～48h。

8.根據權利要求1所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中所述的通入氧氣的時間為1～4h。

9.一種還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子，其特征在于：通過權利要求1～8任一項所述的制備方法制備得到。

10.權利要求9所述的還原/酶/pH多重響應性釋藥的核殼結構納米粒子在制備生物醫用材料中的應用。