[發(fā)明專利]竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯作為IL-6/STAT3信號通路抑制劑的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610107672.1
• 申請日: 2016-02-26
• 公開（公告）號: CN105582018B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹鵬;楊杰;錢士輝
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省中醫(yī)藥研究院
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P37/02;A61P29/00;A61P19/08;A61P3/00;A61P25/00;A61P25/28;A61P9/00;A61P37/08;A61P11/06;A61P35/00;A61P37/06;A61P19/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明公開了一種竹節(jié)參皂苷IVa丁酯作為IL?6/STAT3信號通路抑制劑的應(yīng)用，竹節(jié)參皂苷IVa丁酯是一種IL?6R的拮抗劑，具有良好的抑制IL?6/STAT3信號通路的活性，并且能有效抑制此信號通路下游的基因的表達，因此以竹節(jié)參皂苷IVa丁酯為活性成分，可用于制備基于IL?6/STAT3信號為目標的藥物，治療IL?6/STAT3信號通路持續(xù)活化相關(guān)的疾病。所述IL?6/STAT3信號通路持續(xù)活化相關(guān)的疾病包括但不局限于自身免疫性疾病、炎性病、骨病、代謝病、神經(jīng)和神經(jīng)變性病、心血管病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茲海默氏病以及癌癥。本發(fā)明揭示了竹節(jié)參皂苷IVa丁酯是一種IL?6R的拮抗劑，并且竹節(jié)參皂苷IVa丁酯是天然的小分子化合物，來源廣泛，提取工藝成熟，開發(fā)成本低，毒性可控，相比蛋白類藥物，其劑型和用藥方式也更加多樣化，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，涉及竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯的醫(yī)藥用途，尤其涉及竹節(jié)參皂苷Ⅳa丁酯作為IL-6/STAT3信號通路抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)：IL-6是至今為止發(fā)現(xiàn)的功能最為廣泛的細胞因子之一，人IL-6及其受體的異常表達與臨床諸多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。IL-6是由多種淋巴或非淋巴細胞產(chǎn)生，常見的有：T細胞、B細胞、單核細胞、成纖維細胞、角化細胞、內(nèi)皮細胞、腎小球系膜細胞及多種腫瘤細胞。IL-6作用的靶細胞廣泛，所以生物學(xué)功能十分復(fù)雜。天然存在的IL-6受體有兩種：一種是膜結(jié)合受體，另一種是可溶性受體。膜結(jié)合白介素6受體是一糖蛋白，由α,β兩條鏈組成。α鏈通常稱為IL-6R，是分子量80kDa的配基特異性受體。β鏈稱為GP130，為分子量130kDa的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。IL-6通過兩種蛋白(IL-6R、GP130)形成IL-6/IL-6R/GP130六聚體復(fù)合物后，才可進行信號的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮其生物學(xué)活性。IL-6R是介導(dǎo)這個六聚體復(fù)合物形成的“中介分子”，它以其胞外區(qū)的相應(yīng)結(jié)構(gòu)與IL-6結(jié)合后進一步偶聯(lián)GP130的胞外區(qū)并通過GP130的胞內(nèi)區(qū)將IL-6的信號傳遞到胞內(nèi)。GP130不能直接與配基IL-6結(jié)合，在生理情況下，IL-6與IL-6R結(jié)合后使IL-6R的構(gòu)象發(fā)生變化并迅速與兩個GP130分子結(jié)合，形成高親和力的復(fù)合物，并通過GP130亞單位傳遞信號[Kishimoto等人.Interleukin-6 and itsreceptor:a paradigm for cytokines.Science.258:593-7(1992)]。

很多疾病發(fā)生過程中都檢測到了體內(nèi)IL-6的水平的升高，IL-6及其受體介導(dǎo)的STAT3信號通路的活化參與了這些疾病的發(fā)生，這些疾病包括：自身免疫性疾病(自身免疫性疾病包括：移植排斥，移植物抗宿主疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及萎縮性側(cè)索硬化，或多發(fā)性硬化)[Ferguson SD等人.The role of STAT3in tumor-mediated immunesuppression.Journal of neuro-oncology.123:385-94(2015)]，炎性病，骨病，代謝病，神經(jīng)和神經(jīng)變性病，心血管病，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茲海默氏病以及癌癥(所訴癌癥包括乳腺癌，肝癌，肺癌，胃癌，白血病，宮頸癌，腸癌，骨癌，皮膚癌，淋巴癌，卵巢癌，腎癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多發(fā)性骨髓瘤，骨肉瘤，眼癌，鼻咽癌，膀胱癌)[Sansone P,Bromberg J.Targetingthe interleukin-6/Jak/stat pathway in human malignancies.J Clin Oncol.30:1005-14(2012)]。因此研究IL-6抑制劑或其受體拮抗劑是治療上述疾病的有效徑之一。