[發(fā)明專利]制備JAK抑制劑及相關(guān)中間化合物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610105708.2
• 申請(qǐng)日: 2010-01-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105669676B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周家成;劉平禮;林琦彥;B·W·梅卡爾夫;D·梅羅尼;潘永春;M·夏;李梅;T-Y·越;J·D·羅格斯;王海生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 因西特控股公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07F5/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所11256
• 代理人: 吳亦華,黃海波

1.一種制備包含式I化合物的組合物的方法：

包括使式II化合物：

在氫化催化劑存在下與氫氣反應(yīng)；

其中：

*表示手性碳；

R₁選自C_3-7環(huán)烷基、C_1-6烷基和C_1-6氟烷基；

R₂選自-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)O-R₃和氰基；

R₃選自C_1-4烷基或C_1-4氟烷基；且

P₁為保護(hù)基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含式I化合物的對(duì)映體過(guò)量的(R)-或(S)-對(duì)映體；且所述氫化催化劑為具有L₁的釕或銠催化劑；其中L₁為手性膦配體。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述對(duì)映體的過(guò)量等于或大于90％。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述對(duì)映體的過(guò)量等于或大于99％。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述手性膦配體選自以下之一：

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述組合物包含式I化合物的對(duì)映體過(guò)量的(S)-對(duì)映體。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中L₁選自以下配體之一：

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述組合物包含式I化合物的對(duì)映體過(guò)量的(R)-對(duì)映體。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中L₁選自以下配體之一：

10.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述產(chǎn)物為式Ia化合物：

其中：

*表示手性碳；

R₁選自C_3-7環(huán)烷基、C_1-6烷基和C_1-6氟烷基；且

P₁為保護(hù)基。

11.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中R₂為-C(＝O)-NH₂。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括使所述式I化合物在脫水條件下反應(yīng)，以形成式Ia化合物：

其中：

*表示手性碳；

R₁選自C_3-7環(huán)烷基、C_1-6烷基和C_1-6氟烷基；且

P₁為保護(hù)基。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述脫水條件包括在三乙胺存在下的三氯乙酰氯。

14.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中R₂為-C(＝O)O-R₃。

15.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中R₂為-C(＝O)OCH₃。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，進(jìn)一步包括使所述式I化合物與金屬氫氧化物反應(yīng)，以形成式Ic化合物：

其中：

*表示手性碳；

R₁選自C_3-7環(huán)烷基、C_1-6烷基和C_1-6氟烷基；且

P₁為保護(hù)基。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述金屬氫氧化物為堿金屬氫氧化物或堿土氫氧化物。

18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述金屬氫氧化物為氫氧化鋰。