[發(fā)明專利]瘤內注射用原位溫敏聚合物凝膠納米組合物及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610105499.1
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN105663033B
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發(fā)明（設計）人: 趙彥兵;楊祥良;萬江山;周小順;耿石楠;趙浩;李涵
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/58;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 吳小燦;陳世明

本發(fā)明涉及瘤內注射用原位溫敏聚合物凝膠納米組合物及應用，本發(fā)明所述瘤內注射用原位溫敏聚合物凝膠納米組合物由堿性抗腫瘤藥物鍵合酸性溫敏嵌段聚合物后以質量百分比濃度5～30％分散于超純水，所述酸性溫敏嵌段聚合物包括由酸性嵌段A和溫敏嵌段B組成的AB兩嵌段或ABA三嵌段，所述酸性嵌段A為側鏈帶有羧酸根、硫酸根、磺酸根或磷酸根的聚合物嵌段，所述溫敏嵌段B為側鏈帶有溫度敏感基團的聚合物嵌段。本發(fā)明所制備的瘤內注射用原位溫敏聚合物凝膠納米組合物載藥量高、可實現(xiàn)堿性抗腫瘤藥物在瘤內緩控釋放和長期滯留，可用于肝癌、皮膚癌、腎癌、肺癌瘤內注射，達到增強療效、降低毒副作用和不良反應的作用。

技術領域

本發(fā)明涉及一種瘤內注射用原位溫敏聚合物凝膠納米組合物及應用，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

癌癥是嚴重危害人類健康的重大疾病，全身化療是目前臨床上經常采用的治療方法之一，然而由于細胞毒性藥物在血液中的快速釋放以及對正常組織器官和靶標腫瘤的非選擇性傳遞，導致治療指數低、嚴重的毒副作用和不良反應。近年來，主動靶向和被動靶向等多種腫瘤靶向策略被用于提高抗腫瘤藥物的選擇性傳遞，以提高治療指數并降低毒副作用。例如作為第一個長循環(huán)被動靶向阿霉素脂質體，在臨床上已經得到了廣泛的應用，顯著降低了阿霉素的毒副作用，增強了腫瘤治療效果。

與主動/被動靶向策略對腫瘤血管、血供的高度依賴性不同，腫瘤局部化療(有時也稱之為物理靶向)對于化療藥物的傳遞不依賴于腫瘤血管形態(tài)和血供情況，因此可以顯著提高藥物在靶標部位的蓄積濃度，降低藥物在正常組織和血液中的彌散濃度，從而增強藥物療效和治療指數、降低毒副作用。目前在臨床上廣泛用于多種惡性實體瘤的局部化療方法包括動脈灌注/動脈栓塞、瘤內/瘤周注射、經皮穿刺等等。如苯乙烯馬來酸新制癌菌素(SMANCS，日本批準用于治療肝癌的藥物)通過動脈灌注/栓塞等局部給藥手段，可實現(xiàn)腫瘤/血液藥物濃度比超過2500倍的靶向效率，為單克隆抗體的靶向效率的2～10倍。

與之類似，化療藥物的瘤內注射也具有在靶標部位高效蓄積藥物濃度，降低非靶標部位藥物彌散濃度的優(yōu)異特性。近年來，多種瘤內注射用的新型藥物載體已有許多研究報道，如紫杉醇凝膠采用可生物降解的三嵌段溫敏聚合物PLGA-PEG-PLGA以其在體內形成原位凝膠藥物儲庫，提高疏水性藥物紫杉醇在腫瘤部位的緩慢釋放和長期滯留，釋放長達6個星期，在增強療效和降低毒性方面取得了引人注目的成功。與之類似的，Harper等人報道了用于非小細胞肺癌局部化療的載紫杉醇可生物降解聚酯微球【Clin cancer Res 1999，5:4242】。此外，一些具有良好生物相容性的小分子和大分子也被廣泛用于腫瘤局部化療，如脂質凝膠、殼聚糖凝膠、纖維素凝膠等。

在這些瘤內注射用原位凝膠藥物遞送系統(tǒng)的報道中，紫杉醇被認為是最適合局部化療的抗腫瘤藥物。這主要是因為紫杉醇的高疏水性有利于其在腫瘤靶標組織內的長期滯留和緩控釋放。中國專利“一種聯(lián)合分子靶向藥物和細胞毒藥物的凝膠注射劑”(公開號：104622794A，公開日：20150520)公開了一種將分子靶向藥物和細胞毒藥物的單一制劑或聯(lián)合制劑包載于溫敏材料形成的凝膠中，實現(xiàn)瘤內/瘤周注射局部化療，以提升藥物的治療效果并降低全身相關毒性，但是該專利說明書中實施例均以高疏水性的紫杉醇、喜樹堿為化療藥物的代表，沒有體現(xiàn)親水性化療藥物；二是藥物以包載于溫敏凝膠的方式存在，其藥物的釋放速度快，且易受瘤內環(huán)境的影響，導致藥物釋放波動性大；三是制備方法使用有機溶劑作溶劑，增加了刺激性和降低了安全性。此外，一些文獻報道了瘤內注射用原位凝膠遞藥系統(tǒng)(如超分子水凝膠、脂質體、可生物降解大分子等)對于親水性藥物如阿霉素的負載與緩控釋放，然而仍然存在載藥量低、釋放速率快、初始突釋等問題。其原因在于親水性阿霉素等藥物體內的釋放、擴散行為與高疏水性的紫杉醇有很大的差異，載體材料的簡單負載無法實現(xiàn)水溶性藥物在腫瘤部位的緩控釋放和長期滯留。

發(fā)明內容