[發明專利]一種左旋奧拉西坦注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610104721.6
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN107115277A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/22;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種左旋奧拉西坦注射劑及其制備方法。

背景技術

促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。

左旋奧拉西坦化學名稱為：S-(-)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優于消旋體。化學結構式如下所示：

現有左旋奧拉西坦注射劑其主要存在主藥溶解性不好，產品滅菌過程中溶液pH變化較大，成品穩定性不好易氧化、滅菌過程易引起雜質增大等問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定性好、產品不易氧化的左旋奧拉西坦注射劑。

本發明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素C、乙二胺四乙酸的一種或多種。

發明人在研究過程中發現，特定的原輔料配比關系，配合制備過程中特定的pH調節劑以及特定的pH，再配合特定的滅菌工藝步驟，可使得上述注射用的左旋奧拉西坦制備過程中主藥溶解性好，產品滅菌過程溶液pH變化較小、總雜質增加較小，產品儲存過程中不易被氧化，上述左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于：它是以左旋奧拉西坦、甘油、甘露醇、維生素C、乙二胺四乙酸為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的左旋奧拉西坦70％～80％，甘油10％～20％，甘氨酸6％～15％，維生素C1％～5％，乙二胺四乙酸2％～7％；所述濃配步驟為原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節pH至6.0～7.0，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。

更進一步的，為了使得產品滅菌過程中雜質增加進一步減少，上述左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦72％～78％，甘油11％～17％，甘氨酸7％～12％，維生素C 2％～5％，乙二胺四乙酸2％～6％；取上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節pH至6.5，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％，經充氮氣后封口；將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。

一種左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：

1.濃配：向配料罐中加入2/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；