[發明專利]用于靶向治療癌癥的EGFR抑制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201610104674.5
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN105585557B
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 饒燏;楊興林;王廷亮
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

本發明公開了一種用于靶向治療癌癥的EGFR抑制劑及其制備方法與應用。所述EGFR抑制劑的結構式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，R為H、OH、NR’、碳原子數為1～3的烷基、碳原子數為1～3的烯基、芳基或雜環，R’為碳原子數為1～3的烷基。所述EGFR抑制劑可用于預防和/或治療癌癥，如人皮膚鱗癌或肺癌。本發明提供的EGFR抑制劑，與現有的抑制劑(例如AZD9291，afatinib等)比較，具有新穎的化學結構。本發明EGFR抑制劑能夠選擇性抑制EGFR雙突變(EGFR^T790M/L858R)的細胞系，而對EGFR野生型的細胞抑制活性較弱；因此本發明EGFR抑制劑可以用于治療具有EGFR^T790M/L858R突變的肺癌患者，具有較小的副作用(副作用是由于抑制野生型EGFR導致，例如阿法替尼)。

技術領域

本發明涉及一種用于靶向治療癌癥的EGFR抑制劑及其制備方法與應用。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，是由于人體內細胞的不正常增生所導致。肺癌、消化道腫瘤和肝癌是男性最常見的腫瘤，占所有病例的70％以上(肺癌23％、胃癌15.2％、肝癌13.57％、食管癌10.46％、結直腸癌9.39％)，而乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤和肝癌是女性最常見的腫瘤，占所有病例的60％以上(乳腺癌16.97％、肺癌14.85％、結直腸癌9.68％、胃癌8.53％、肝癌6.17％)。隨著中國人口老齡化的加劇，癌癥的患病率勢必增加。另外環境污染情況也增加了一些癌癥的患病率，如肺癌。

癌癥傳統的治療方式一般包括手術切除、化療、放射線治療等。治療方式的選擇取決于腫瘤的位置、惡性程度、發展程度以及病人身體狀態。一些實驗性治療癌癥的方法也在發展當中。目前對于癌癥治療方法的尋找，均是基于徹底清除癌細胞而不損害到其他的細胞的想法。而手術切除的方式，常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限。化療則受限于對于體內其他正常組織的毒性。輻射也同樣會對正常組織造成傷害。另外，癌癥的治療無論是化療、手術或放療都是對身體有極大負擔，并且在發生惡性轉移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。所以癌癥的治療仍然是人類面對的極大考驗。近十年來，隨著人類對腫瘤的認識進一步加深，一些新的技術和治療手段逐步被應用的臨床，比如，小分子靶向藥物的研發就取得革命性的進展。基于正常細胞與腫瘤細胞在信號轉導方面的差異，小分子靶向藥物可以選擇性抑制腫瘤細胞的生長，而對正常細胞沒有或是有微小的副作用。這在癌癥治療方面比較于傳統的腫瘤治療手段有很大的優勢。近幾年來就有很多有效治療癌癥的小分子靶向藥物成功上市。比如被批準用于非小細胞肺癌的針對表皮生長因子酪氨酸激酶的吉非替尼，厄洛替尼。用于治療乳腺癌的針對受體酪氨酸激酶的拉帕替尼等。

EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成員。當與生長因子配體(例如表皮生長因子(EGF))結合時，受體可以與附加的EGFR分子發生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))發生異源二聚。erbB家族信號傳導的失調促進增殖、侵入、轉移、血管生成、和腫瘤細胞生存，并且已在許多(包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌的那些)人類癌癥中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌藥物開發的合理靶點，靶向EGFR或erbB2的許多藥劑現在是臨床上可用的，包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。

在我國無論男女肺癌的發病率在各項腫瘤中最高，其五年生存率僅有10％。第一代小分子靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼在在肺癌的治療中取得一定療效，但由于其耐藥性，第二代的EGFR阿法替尼上市。第二代抑制劑雖然在一定程度上解決了耐藥性的問題，但是，由于其對野生型的EGFR也有很高的抑制導致像腹瀉、皮疹等副作用。因此人們開始了第三代抑制劑的研發。第三代抑制劑主要針對耐藥性的突變EGFR，而不會對野生型EGFR抑制，從而大大減輕了藥物的毒副作用。像CO-1686，AZD9291兩個分子都已進入臨床研究，并且被FDA授予突破性治療藥物資格，2015年AZD9291已經在美國上市。第三代抑制劑也是共價藥物，它通過分子的可逆部分選擇性的與EGFR(T790M)結合，然后，分子的親電雙鍵可以與Cys797發生共價Michael加成反應從而實現共價抑制的作用。