[發明專利]一種抗癌化合物奧美替尼及其合成方法

有效

• 申請號: 201610104439.8
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN105646467B
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 黃燕鴿
• 申請（專利權）人: 黃燕鴿
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 鄭立發

1.一種抗癌化合物奧美替尼，化學名為：(4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(2-(乙胺基)嘧啶-4-基)二苯[b,d]噻吩-2-基)-酞嗪基-1-胺)，結構式如下式I所示：

2.權利要求1所述抗癌化合物奧美替尼的合成方法，其特征在于，由式(1)化合物作為起始原料，經下列一系列反應，最終制得式(I)化合物，即所述抗癌化合物：

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(1)經脫氫后與二氧化碳加成制得化合物(2)，反應式如下所示：

其反應條件為：反應溶劑選自無水四氫呋喃，無水乙醚，無水二氯甲烷，無水甲苯，無水乙腈，無水叔丁基醚和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應溫度為-78～25℃；反應中所使用的堿選自正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，氫化鈉，氫化鉀和二異丙基氨基鋰中的一種或者幾種。

4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)經氯化和加成取代反應后制得化合物(3)，反應式如下所示：

其反應條件為：反應溶劑選自無水DMA，無水DMSO，無水甲苯，無水二氯甲烷，無水甲基叔丁基醚，無水四氫呋喃和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應溫度為0～80℃；反應中所使用的金屬催化劑選自氯化亞銅，二氯化銅，二溴化銅和溴化亞銅中的一種或者幾種；化合物(2)與催化劑的摩爾比為100:1～10。

5.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)經一步取代反應制得化合物(4)，反應式如下所示：

其反應條件為：反應溶劑選自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，氯仿，四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應溫度為25～120℃；反應中所使用的堿選自三乙胺(NEt₃)，二異丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基苯胺,DABCO和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一種或者幾種；化合物(3)與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1:1～1:2。

6.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)與N-乙基鹽酸胍經關環反應制得化合物(5)，反應式如下所示：

其反應條件為：反應溶劑選自無水DMSO，無水DMF，無水DMA，無水乙腈，無水四氫呋喃，無水甲醇，無水乙醇，無水異丙醇和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應溫度為25～100℃；反應中所使用的堿選自甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀和鈉氫中的一種或者幾種；化合物(4)與N-乙基鹽酸胍的摩爾比為1:1～1:2。

7.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(5)經脫保護反應制得化合物(6)，反應式如下所示：

其反應條件為：反應溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，正丙醇，正丁醇和2-丁醇中的一種或者幾種；反應溫度為0～40℃。

8.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(6)和化合物(7)經取代反應制得所述抗癌化合物奧美替尼，反應式如下所示：

其反應條件為：反應溶劑選自無水甲醇，無水乙醇，無水異丙醇，無水DMF，無水DMSO和無水乙腈中的一種或者幾種；反應溫度為25～120℃；化合物(6)和化合物(7)的摩爾比為1：1～1:2；反應中所使用的堿選自碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鋰，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸銫，叔丁基醇鈉，叔丁基醇鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一種或者幾種。