[發明專利]一種艾沙康唑的制備方法

有效

• 申請號: 201610099742.3
• 申請日: 2016-02-24
• 公開（公告）號: CN105777740B
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: 劉元超;倪潤炎;孫偉婭;劉可;王偉
• 申請（專利權）人: 蘇州金點生物科技有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物領域，涉及一種艾沙康唑，具體涉及一種艾沙康唑的制備方法及由其制得的艾沙康唑。

背景技術

近20年來，由于造血干細胞移植、實體器官移植、腫瘤化療、廣譜抗生素及糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛應用，侵襲性真菌感染的患病率呈顯著上升趨勢。侵襲性真菌感染主要由念珠菌屬和曲霉菌屬所致，其易感人群為免疫力低下患者，多發生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染領域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重約占61％，感染和呼吸科患者約占17％，主要集中為艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。國內臨床研究表明，造血干細胞移植患者中，侵襲性真菌感染的發病率為7％-14％；ICU領域侵襲性真菌感染占醫院獲得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重約占15％，多為實體器官移植、大型手術和胃腸外營養的患者。

(艾沙康唑硫酸酯)是三氮唑艾沙康唑的水溶性前藥，用于治療18周歲以上患者的侵襲性曲霉菌感染和侵襲性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑類抗真菌藥物艾沙康唑的前藥，艾沙康唑通過抑制細胞色素P450酶系統中的14-α-麥毛甾醇脫甲基酶從而抑制真菌細胞膜重要組成成分麥角甾醇的合成，以致真菌細胞膜化學組成改變，膜功能紊亂，通透性增加，細胞內液外溢，進而達到抑菌和殺菌的作用?，F有的艾沙康唑硫酸酯的制備方法中，工藝步驟繁多，意味著產率降低，成本顯著上升。如果能夠減少其合成步驟，能夠極大地減少其反應時間，從而提高生產效率；而且能夠提高產率，降高收率，則能夠使得生產企業在市場競爭中處于優勢地位。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種艾沙康唑的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種艾沙康唑的制備方法，它包括以下步驟：

(a)向反應釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃攪拌反應后提純得第一產物

(b)向反應容器中加入丙腈、催化劑、第二有機溶劑，降溫至-20～-5℃，滴加含有第一產物的N,N-二甲基乙酰胺，反應提純得第二產物所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿組成的混合物；

(c)將第二產物加入另一反應容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80～90℃，攪拌反應后提純得第三產物

(d)將第三產物與2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃攪拌反應后提純即可。

優化地，所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿按摩爾比為1：1組成的混合物。

進一步地，步驟(a)中，所述二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI和碳酸鉀的摩爾比為1：1～1.2：0.1～0.15：1.1～1.5。

進一步地，所述步驟(a)中，在80～100℃攪拌反應8～10小時后，過濾取濾液，減壓回收N,N-二甲基甲酰胺得殘留物，用乙酸乙酯重結晶得第一產物。

進一步地，所述步驟(b)中，在降溫至-20～-5℃之前還加入苯甲酸，第一產物、丙腈、催化劑和苯甲酸的摩爾比為1：3～5：0.1～0.2：0.1～0.2。

進一步地，所述步驟(b)中，滴加含有第一產物的N,N-二甲基乙酰胺后，加入鹽酸淬滅反應，用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉蒸發除去乙酸乙酯，用體積比為1：1的正庚烷和二氯甲烷重結晶，過濾后干燥得第二產物。

進一步地，所述步驟(c)中，將摩爾比為1：4～5的第二產物和二硫代磷酸二乙酯加入另一反應容器中，加入體積比為1：1的水和異丙醇混合溶劑，在80～90℃反應15～20小時；再降溫至0～5℃，滴加質量濃度為5～10％的碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相后分別用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，取有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉蒸發除去乙酸乙酯，用異丙醇重結晶，過濾后干燥得第三產物。

進一步地，所述步驟(d)中，將摩爾比為1：1.05～1.1的第三產物與2-溴-4’-氰基苯乙酮加入95乙醇中后，在60～70℃攪拌反應2～5小時；并用三乙胺調節pH至3.5～4，降溫至50～58℃攪拌0.5小時后在1～2小時降溫至室溫，并在室溫下攪拌5～10小時，過濾后濾餅用體積比為1：1的乙醇和水混合溶劑洗滌，干燥即可。

本發明的又一目的在于提供一種艾沙康唑，它由上述任一方法制得。