[發明專利]一種鹽酸多巴酚丁胺晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610099336.7
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN105669476A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 黃臻輝;張志剛;劉偉;羅劍飛;劉民權
• 申請（專利權）人: 上海上藥第一生化藥業有限公司;上海紫源制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/54
• 分類號: C07C215/54;C07C213/10;A61K31/137;A61P9/04;A61P9/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;尹若元

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一種鹽酸多巴酚丁胺晶型及其制備方法和應用。

背景技術

鹽酸多巴酚丁胺，化學名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羥苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2- 苯二酚鹽酸鹽，英文名：DobutamineHydrochloride，分子式：C₁₈H₂₃NO₃·HCl，結構式如下：

公開號為US3987200A的美國專利首次披露了鹽酸多巴酚丁胺及其制備方法與用 途。鹽酸多巴酚丁胺為多巴胺同系物，為一選擇性心臟β1-受體興奮劑，臨床用于治療器質 性心臟病心肌收縮力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及術后低血壓。

但是，鹽酸多巴酚丁胺無定型物原料藥或其注射制劑在效期內易發生藥物降解而 產生相關物質，從而增加藥物不良反應，如心律失常、心絞痛等。經研究發現，其根本原因在 于鹽酸多巴酚丁胺的不穩定性缺陷。

藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。多晶型現象， 是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方 式，從而產生不同的固體結晶的現象。同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶 體結構不同，因而導致它們在外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。藥物的不同晶型 往往具有不同的溶解性、儲存穩定性、吸水性、密度和生物利用度。藥物晶型直接影響藥物 制劑質量、藥物吸收行為，并最終影響藥物治療效果和副作用的獲益比。因此，研究藥物同 質多晶現象以及不同晶型的制備方法具有重要的意義。

目前，尚未見鹽酸多巴酚丁胺晶型方面的報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題即在于克服現有技術中鹽酸多巴酚丁胺無定形物效 期內藥物質量不穩定的缺陷，提供一種鹽酸多巴酚丁胺晶型及其制備方法和應用。本發明 的鹽酸多巴酚丁胺晶型純度高、穩定性好、制備方法簡便，而且重現性好，便于工業化推廣 應用。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

本發明提供了一種鹽酸多巴酚丁胺晶型，所述的鹽酸多巴酚丁胺晶型在使用輻射 源為Cu-Kα的X-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角2θ＝9.7°±0.2°、13.5°±0.2°、16.5°± 0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.5°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、23.3°±0.2°、 24.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°、25.9°±0.2°、27.9°±0.2°、28.5°±0.2°、29.3° ±0.2°、29.7°±0.2°、31.1°±0.2°、32.2°±0.2°、32.6°±0.2°、33.9°±0.2°和35.5°± 0.2°處有特征峰。

其中較佳地，衍射角為2θ時的峰的相對強度如下表所示：

本發明中，所述的鹽酸多巴酚丁胺晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

本發明中，所述的鹽酸多巴酚丁胺晶型的差示掃描量熱法圖譜(DSC)中，在180℃ ～200℃有最大吸收峰；較佳地，在193.0℃有最大吸收峰；更佳地，所述的鹽酸多巴酚丁胺 晶型的差示掃描量熱法圖譜如圖2所示。

本發明還提供了所述的鹽酸多巴酚丁胺晶型的制備方法，其包括下述步驟：將鹽 酸多巴酚丁胺固體與甲醇混合，加熱溶解，再加入極性溶劑，冷卻析晶，過濾干燥即得。

其中，所述的極性溶劑較佳地為與甲醇互溶的極性溶劑，更佳地為水、乙醇和丙酮 中的一種或多種。

其中，所述的加熱溶解的溫度較佳地為55～70℃，更佳地為60℃。

其中，所述的甲醇與所述的鹽酸多巴酚丁胺固體的質量比較佳地為(0.8～2.5): 1，更佳地為1：1。

其中，所述的甲醇與所述的極性溶劑的質量比較佳地為1:1.5～3，更佳地為1：2。

其中，所述的冷卻析晶較佳地為先自然冷卻至室溫，再置于1～5℃中靜置析晶。

本發明中，室溫一般是指15～30℃。

其中，所述的過濾較佳地為減壓過濾。

其中，所述的干燥的溫度較佳地為50～60℃，所述的干燥的時間較佳地為7～9小 時。