[發(fā)明專利]多核化合物、其制備方法以及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610097545.8
• 申請(qǐng)日: 2016-02-22
• 公開（公告）號(hào): CN105622603A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁曉;周東斌;范建軍;張偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州牌牌生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03;A61K31/4375;A61P3/06;A61P3/10
• 代理公司: 北京商專永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11400
• 代理人: 許春蘭;周軍

1.多核化合物，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：

其中，式(Ⅰ)中的n為整數(shù)，且1≦n≦30。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多核化合物，其特征在于，所述的n等于2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多核化合物的制備方法，其特征在于，包 括以下步驟：

(1)取1重量份式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物，加入0.5～2重量份的無(wú)水 碳酸鉀，再加入10～20重量份的無(wú)水DMF，形成混合液A；

(2)取1～3重量份的碘甲烷和2～5重量份無(wú)水DMF進(jìn)行混合，形 成混合液B，將混合液B滴加到混合液A中，滴加完畢后室溫下攪拌8h；

(3)液相監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入50～60重量份的冰水中， 待淡黃色沉淀不再增加，搖勻，靜置1h，抽濾，濾渣用氯仿溶解，水洗， 干燥，再用丙酮重結(jié)晶，得到亮黃色固體，即式(Ⅰ)所示的多核化合物；

其中，式(Ⅱ)中的m為整數(shù)，1≦m≦30且m＝n。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多核化合物的制備方法，其特征在于，所述的 式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物由以下方法制備而成：

(1a)小檗紅堿衍生物的合成：稱取小檗紅堿，加入有機(jī)溶劑，加熱 至沸騰后加入X(CH₂)_nY，回流反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得 小檗紅堿衍生物；

(2a)取步驟(1a)得到的小檗紅堿衍生物與厚樸酚混合，加入無(wú)水 碳酸鈉和有機(jī)溶劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾，濾液回收 溶劑，用DMSO溶解，柱分離，依次用30％、40％、50％、60％的甲醇溶 液洗脫，HPLC檢測(cè)，收集60％甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌 樣，硅膠柱分離，洗脫，即得式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物；

所述步驟(1a)中所述的X(CH₂)_nY，X＝Y(jié)或X≠Y，X、Y獨(dú)立地為O、 S、F、Cl、Br或I，n為整數(shù)，且1≦n≦30。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多核化合物的制備方法，其特征在于，所述小 檗紅堿采用以下方法制備而成：在反應(yīng)器中加入料液比為1:15～1:30g/L的 小檗堿和DMF，加入沸石，回流冷凝，在400W～800W微波輻射下，反應(yīng) 10～20min，取出反應(yīng)器，趁熱加入水稀釋冷卻，冷藏過(guò)夜，使析晶完全， 抽濾，干燥，得結(jié)晶C；濾液另用大孔樹脂柱分離，依次用40％、45％、 50％、55％、60％、65％及70％的甲醇洗脫，收集70％甲醇洗脫部位，濃縮， 得結(jié)晶D，將結(jié)晶C和結(jié)晶D合并，即得小檗紅堿。

6.如權(quán)利要求4所述的多核化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1a)替換為：稱取小檗紅堿1重量份，加入有機(jī)溶劑150～200重量份， 85℃加熱至沸騰，加入1,2-二溴乙烷20～40重量份，回流反應(yīng)3h，將反應(yīng) 液濃縮至50～100重量份，冷卻得結(jié)晶A，過(guò)濾，用適量有機(jī)溶劑洗滌結(jié)晶 A，洗滌液與濾液合并，回收有機(jī)溶劑，殘?jiān)?0重量份的甲醇溶解，冷 卻得結(jié)晶B，過(guò)濾，用甲醇洗滌結(jié)晶B，合并結(jié)晶A和結(jié)晶B，即得小檗 紅堿衍生物。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多核化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟(2a)替換為：取步驟(1a)得到的小檗紅堿衍生物1.2重量份與厚樸酚 1重量份混合，加入無(wú)水碳酸鈉2重量份、有機(jī)溶劑150重量份，攪拌，加 熱至85℃，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過(guò)濾，濾液回收溶劑，用5重量份的 DMSO溶劑將濾渣溶解，柱分離，依次用30％、40％、50％、60％的甲醇溶 液洗脫，HPLC檢測(cè)，收集60％甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用3重量 份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合液洗 脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的化合物。