[發明專利]一種孟魯司特的制備方法

有效

• 申請號: 201610097120.7
• 申請日: 2016-02-22
• 公開（公告）號: CN105541711B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 周先國;楊慶坤;吳柯;張兆珍;董廷華;高大龍;江海平;周學文;楊波勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種孟魯司特的制備方法。它是將無機堿水溶液降溫至0?10℃，加入1?(巰基甲基)?環丙基乙酸，攪拌反應得1?(巰基甲基)?環丙基乙酸二陰離子堿溶液；將喹啉二醇類化合物溶于水中，加入無機堿及相轉移催化劑攪拌混勻；降溫至0?10℃后加入對甲苯磺酰氯反應得對甲苯磺酸酯化合物溶液，然后加入1?(巰基甲基)?環丙基乙酸二陰離子堿溶液，攪拌反應得孟魯司特的水溶液；再經過后處理得到孟魯司特固體。該方法工藝簡單，反應條件溫和，經濟環保，且收率高，易于工業生產。

技術領域

本發明涉及一種孟魯司特的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

孟魯司特鈉(商品名：順爾寧)由美國默克公司研發，1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市，1999年獲得中國國家食品藥品監督管理局批準正式上市。孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，從而達到改善氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀，此外還適用于過敏性鼻炎的治療。

孟魯司特鈉，化學名為：(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙酸單鈉鹽，分子式：C₃₅H₃₅ClNNaO₃S，分子量：608.18，結構式為：

現有技術中關于孟魯司特鈉合成，多以化合物2-[2-[3-(R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基]丙基苯基]-2-丙醇(以下簡稱喹啉二醇類化合物)為原料。關于此類合成，現有技術中報道有以下幾種途徑。

原研加拿大麥克氟羅斯特公司在CN1061407A中公開了該化合物的制備方法，它采用喹啉二醇化合物在二異丙基乙基胺存在下與甲基磺酰氯反應，分離得到中間體2-[2-[3-(R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-甲基磺酰氧基]丙基苯基]-2-丙醇(以下簡稱甲磺酸酯化合物)，然后與1-(巰基甲基)-環丙基乙酸甲酯反應后經水解、成鹽得到孟魯司特鈉，具體路線如反應方程式1所示。該方法中甲磺酸酯化合物的制備需要在-35℃左右的低溫下進行，該反應對生產設備要求較高，大大增加了生產成本。且該甲磺酸酯化合物需于-18℃干燥條件下保存，其對水分和空氣都不穩定，特別是如果以固體形式分離，在-10℃以上的溫度和副產物鹽酸二異丙基乙基胺存在下，會發生不可逆的分子內置換，得到其環醚。因此，該種方法進行大規模生產控制的難度非常大。

CN1139429A中公開了另一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法是CN1061407A公開的合成方法的改進方法，該方法首先在有機溶劑中將1-(巰基甲基)-環丙基乙酸與一種鋰堿反應生成1-(巰基甲基)-環丙基乙酸二陰離子二鋰，然后將二陰離子二鋰子化合物與甲磺酸酯化合物反應制備得到孟魯司特，進一步成鹽得到孟魯司特鈉。具體路線反應方程式2所示。該方法中使用的堿性丁基鋰試劑危險且昂貴，而且反應混合物中存在的過量丁基鋰導致大量副產物，最終降低了產品純度和產率。

以上所述方法中，對設備要求較高或存在安全隱患，并且在整個合成制備及產物純化中都使用了多種大量的有機溶劑，其循環回收利用難度大。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種孟魯司特的制備方法。該方法工藝簡單，反應條件溫和，經濟環保，且收率高，易于工業生產。具體的合成路線如下所示。

本發明的技術方案是：一種孟魯司特的制備方法，其特征是，

(1)將無機堿水溶液降溫至0-10℃，加入1-(巰基甲基)-環丙基乙酸，攪拌反應1-3h，得1-(巰基甲基)-環丙基乙酸二陰離子堿溶液；