[發(fā)明專利]一種依折麥布的制備方法及該方法中所用的中間體

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610094659.7
• 申請日: 2016-02-19
• 公開（公告）號: CN107098841A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設計）人: 張席妮;周濤;熊志剛;涂福榮
• 申請（專利權）人: 常州方楠醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07D413/06;C07D405/06
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技術領域

本發(fā)明屬于依折麥布的新制備方法，即，式I的1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮。此外本發(fā)明還涉及該方法中所用的新的中間體。

背景技術

在發(fā)達國家，相當大的一部分死亡是由心血管疾病引起的。這些疾病大部分是由冠狀動脈的動脈粥樣硬化改變引發(fā)的。在疾病發(fā)展的危險因素例如高血壓、糖尿病、吸煙等中，最重要的是血清中高濃度的膽固醇。能有效降低血清中膽固醇濃度的藥物對動脈粥樣硬化顯著的治療和預防效果。

式I

依折麥布，即，式I的1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，是一些最近銷售的治療和預防動脈粥樣硬化中所用的具有顯著減少血膽固醇作用的藥物制劑中的活性成分，這在U.S.專利5,767,115(Schering Co.U.S.A)和歐洲專利720,599中都有公開。

這些說明書中公開了制備依折麥布和相關物質的第一種合成方法。根據(jù)他們的方法之一，在一步法中制得合適的反式氮雜環(huán)丁酮衍生物，使用[4-(苯甲氧基)-苯亞甲基]-(4-氟苯基)-胺和甲基-4-(氯甲酰)-丁酸酯堿的反應，并且在水解并與所給的3-[2-(4-苯甲基-氧-苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-丙酰氯形成酰氯后，(4-氟苯基)-鋅-氯化物在四(三苯基膦)鈀存在下酰化。通過手性HPLC分離獲得純的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧 -3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，通過隨后的對映選擇性還原和催化氫化制得終產物依折麥布。以這種方法至少損失50％的后期中間體，顯著提高了工藝成本。

為了避免使用昂貴的手性色譜法，U.S.專利5,919,672(Schering Co.)介紹了微生物和酶分離方法。雖然微生物方法降低了拆分外消旋的成本，但是即使以這種方式，拆分的產率也沒能超過50％。

在歐洲專利720,599(Schering Co.)中公開了一些具有減少血膽固醇活性的三取代氮雜環(huán)丁酮衍生物的制備方法。為了形成β-內酰胺環(huán)，描述了一步法和兩步法，同時通過若干方法進行芳基-羥基-烷基側鏈的構建。首先，從5-氧-5-((S)-2-氧-4-苯基-噁唑烷-3-基)-戊烷酸甲酯和[4-(苯甲氧基)-苯亞甲基]-(4-氟苯基)-胺在兩步合成中形成氮雜環(huán)丁酮環(huán)。在(4-氟苯基)-鋅-氯化物、四(三苯基膦)鈀存在下借助所得的3-[(2S,3R)-2-(4-苯甲基-氧-苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-丙酰氯進行酰化。通過柱色譜所給出的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮中間體，然后氧代基團經(jīng)不對稱還原后除去保護基團，得到依折麥布。

在WO2000/34240(Schering Co.)和WO1995/08,532專利申請以及歐洲專利No.0,720,599(Schering Co.)中，發(fā)現(xiàn)了一種改良且更有效的不對稱合成途徑。首先從合適的氧代化合物通過不對稱還原得到98％de純度的3-[(S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-戊酰]-噁唑烷-2-酮。在另一容器中用三甲基氯硅烷在原位硅烷化3-[(S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-戊酰]-噁唑烷-2-酮和N-(4-羥基-苯亞甲基)-4-氟苯胺。使用本領域公知的方法在堿存在下用四氯化鈦處理所得到的混合物制得合適的β-氨基-酰胺產物。在后處理和進一步硅烷化步驟后，中間體僅能以65％的產率分離。β-氨基-酰胺環(huán)化接著除去保護基團后得到依折麥布。在該方法中，在合成開始時進行比較昂貴的不對稱還原形成3(S)-羥基，導致整條工藝路線的成本較高。

在PCT/HU2006/000116(吉瑞工廠)和WO2007/072088專利申請中，將3(S)-羥基的構建放在合成的最后階段，有效降低了生產成本。首先從合適的氧代化合物與硅烷基保護的亞胺中間體進行四氯化鈦介導的不對稱Mannich反應，得到合適的β-氨基-酰胺產物。在后處理和進一步結晶純 化后，中間體能以78％的產率分離。β-氨基-酰胺環(huán)化接著除去保護基團后得到依折麥布。硅烷基保護的亞胺中間體在Mannich反應后處理過程中會有部分硅烷基脫落，在反應放大的過程中難以得到控制，隨著反應規(guī)模增加導致收率降低。

發(fā)明內容