[發明專利]一種烏苯美司中間體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法

在審

• 申請號: 201610094657.8
• 申請日: 2016-02-19
• 公開（公告）號: CN107098827A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 張席妮;資春鵬;周濤;熊志剛;梁勁;泮廷廷
• 申請（專利權）人: 常州愛諾新睿醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體涉及到一種烏苯美司中間體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法。

背景技術

烏苯美司(Ubenimex)，化學名稱為N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，結構式如下：

烏苯美司是一種肽類的抗腫瘤藥物，它是H.Umezawa(US 4052449)等人從橄欖網狀鏈霉菌的發酵液中發現的，它可以促進機體免疫反應和抑制氨基肽酶B和亮氨酸氨基肽酶。

臨床研究顯示，烏苯美司是通過提高抑制抗腫瘤藥物的細胞毒活性，從而實現其在癌癥治療中的療效。本品用于腫瘤患者的化療、放射的輔助治療以及老年性免疫功能缺陷等疾病。適應癥包括白血病、多發性骨髓癌、骨髓增生異常綜合癥，以及其他體瘤。

烏苯美司的結構復雜，包含了3個手性中心，理論上存在7個立體異構體，因此，如何保證正確地形成3個手性中心，且光學純度符合質量要求，是合成烏苯美司的首要任務。

Journal of Antibiotics，1983,36(6)：659-699報道了一條實用的烏苯美司工藝，包括以苯乙酮為原料，依此經溴化、氨基化、乙?；?、羥醛縮合、氫化還原、拆分、去乙?；?、氨基保護、酰胺縮合和脫保護反應制得烏苯美司。其中，拆分反應采用的是S-1-苯乙胺為拆分試劑對外消旋體(化合物1)進行拆分，選擇性得到烏苯美司中間體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸，但此拆分工藝不能穩定地得到的高光學純度的產品，且收率低，不利于工業化生產。

專利CN101891647 A公開了采用L-賴氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸對化合物1進行拆分的方法，得到高純度的(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸，但該方法需要進行多次打漿純化和結晶，操作復雜，不利于工業化生產。

因此，找到一種商業上可行的方法來制備高光學純度的烏苯美司中間體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸是非常有必要的。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足進行改進，提供一種更穩定、純度高、重現性好的烏苯美司中間體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的制備方法。采用合適的有機堿作為拆分試劑，從外消旋體(化合物1)中分離得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(化合物1a)，其中有機堿選自S-1-萘乙胺、(S)-1-(2-萘基)乙胺、L-苯甘氨醇、L-苯丙氨醇。其中化合物1是由對映異構體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(化合物1a)和(2R,3S)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(化合物1b)構成的。

具體包含以下步驟：

1)將化合物1與有機堿在溶劑中混合成鹽。

2)將步驟1)中得到的混合物冷卻降溫，使鹽結晶析出，分離，得到化合物1a與有機堿的鹽。

3)將步驟2)中所得到的鹽溶于水溶液中，加入適量的酸，使化合物1a游離析出，分離，得到高純度的(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸。

進一步，步驟1)中所述的溶劑選自C₁～C₁₀的醇類、酯類、酮類、醚類、腈類、芳烴和烷烴中的一種或多種。

再進一步，步驟1)中所述的化合物1與有機堿的摩爾比為1:0.2～1:10.0，優選1:0.5～1:2。化合物1與溶劑的重量比為1:1～1:100，優選1:5～1:50。

又，步驟1)中化合物1與有機堿在溶劑中混合的溫度范圍是0～150℃，優選20～120℃。步驟2)中混合物的降溫范圍是-20～50℃，優選0～40℃。步驟3)中所述的酸為質子酸。

使用本發明的技術，采用選自S-1-萘乙胺、(S)-1-(2-萘基)乙胺、L-苯甘氨醇、L-苯丙氨醇的有機堿為拆分劑進行拆分，可一次性得到高純度的烏苯美司中間體(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯基丁酸，無需再次結晶，光學純度99.5％以上，收率35％以上，不但提高了產能，同時也更加綠色環保。因此，該方法操作簡便，重現性好，綠色環保，更加適合于工業化生產。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍不受以下實施例的限制。

在實施例中1a的光學純度均用HPLC進行檢測，并給出面積百分數。

液相條件：