[發(fā)明專利]一種抗腫瘤的化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610094005.4
• 申請(qǐng)日: 2016-02-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105541696B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 施菊妹;朱維良;楊洸;徐志建;陶怡;李波;吳慧群;張勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市第十人民醫(yī)院;中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D213/40
• 分類號(hào): C07D213/40;A61K31/4409;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 馬偉

本發(fā)明提供一種抗腫瘤的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示。還提供了所述化合物的制備方法，該方法具有步驟簡(jiǎn)單、得率高的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明化合物可通過(guò)靶向甲狀腺激素受體相互作用13基因或蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，達(dá)到預(yù)防和治療腫瘤的目的，實(shí)驗(yàn)證實(shí)可用于預(yù)防和治療多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等腫瘤。由于該化合物為小分子靶向化合物，因此相對(duì)于非靶向藥物，效果更好，副作用相對(duì)較少，在癌癥領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及靶向甲狀腺激素受體相互作用13(Thyroid hormone Receptor Interactor 13，TRIP13)基因或蛋白的小分子化合物7-((4-(吡啶-4-亞甲基)苯基)氨基甲酰基)三環(huán)[3.2.2.0^2,4]壬-8-烯-6-甲酸(7-((4-(pyridin-4-ylmethyl)phenyl)carbamoyl)tricyclo[3.2.2.0^2,4]non-8-ene-6-carboxylic acid，TI17)以及TI17在制備以TRIP13基因或蛋白為靶標(biāo)的藥物中的應(yīng)用，尤其是TI17在制備以TRIP13基因或蛋白為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

多發(fā)性骨髓瘤是常見(jiàn)于中老年人群的惡性單克隆性漿細(xì)胞疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10％，居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第2位，其中位生存時(shí)間為5～6年。傳統(tǒng)治療多發(fā)性骨髓瘤的主要方法是化療和造血干細(xì)胞移植，其臨床療效很難維持。近10年來(lái)，隨著新型藥物如蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺及來(lái)那度胺等的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的完全緩解率及總體生存率明顯提高。但仍存在以下不足：首先，以上這些藥物在復(fù)發(fā)/難治患者中的單藥有效率僅為25％～50％；其次，盡管無(wú)疾病生存時(shí)間得到延長(zhǎng)，但多數(shù)患者終將復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)顯著的藥物抵抗；第三，神經(jīng)炎等某些嚴(yán)重的副作用限制了藥物的應(yīng)用。因而，研發(fā)新的治療藥物仍然是目前多發(fā)性骨髓瘤治療所需面臨的重要難題。

淋巴瘤是血液系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤中占第8位，并且近年來(lái)它的發(fā)病率仍在逐漸增加。新的化療方案、單克隆抗體、細(xì)胞免疫治療等治療方式已經(jīng)顯著改善了淋巴瘤患者的生存。特別是利妥昔單抗的出現(xiàn)，使淋巴瘤的治療有了突破性的進(jìn)展，尤其是對(duì)CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤，有效率更高，緩解時(shí)間更長(zhǎng)，顯著改善預(yù)后。但是，淋巴瘤患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥的比例仍然很高。因此仍需進(jìn)一步研發(fā)新藥，以提高淋巴瘤的治療效果與治愈率。

TRIP13(Thyroid hormone receptor interactor 13，甲狀腺激素受體相互作用13)基因位于染色體5p15.33區(qū)域，編碼含有432個(gè)氨基酸的蛋白。該基因在細(xì)胞有絲分裂和減數(shù)分裂階段，對(duì)染色體重組和染色體結(jié)構(gòu)的完善具有重要作用。研究已表明，TRIP13基因在前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等多種腫瘤中高表達(dá)。并且，TRIP13基因高表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗，與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。靶向TRIP13基因可用于相關(guān)腫瘤的治療，而目前尚無(wú)靶向TRIP13基因的相關(guān)藥物。

目前也未見(jiàn)小分子化合物7-((4-(吡啶-4-亞甲基)苯基)氨基甲酰基)三環(huán)[3.2.2.0^2,4]壬-8-烯-6-甲酸的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種抗腫瘤的化合物7-((4-(吡啶-4-亞甲基)苯基)氨基甲酰基)三環(huán)[3.2.2.0^2,4]壬-8-烯-6-甲酸及其制備方法和應(yīng)用。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種抗腫瘤的化合物(命名為TI17)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

TI17分子式為C₂₃H₂₂N₂O₃，分子量為374.44。