[發(fā)明專利]知母皂苷AI作為二肽基肽酶Ⅳ抑制劑及制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610092985.4
• 申請日: 2016-02-20
• 公開（公告）號: CN105616435A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙筱萍;王毅;鄒敬韜;蓋男;田旭輝;陳家驕;黃小萍;鄧昌瑞;王鳳玉;陳峰;劉東輝
• 申請（專利權(quán)）人: 通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;C07J71/00;A61K36/8964;A61P3/10
• 代理公司: 通化旺維專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 22205
• 代理人: 王偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及知母皂苷AI作為二肽基肽酶Ⅳ抑制劑及制備方法和用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為特征的常見內(nèi)分泌代謝性疾病。近年來，隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變及人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率不斷升高。另外，餐后高血糖和高胰島素血癥是發(fā)生糖尿病大血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。雖然有用于治療糖尿病綜合征的藥物，但是今天在對糖尿病病人的治療中最具有挑戰(zhàn)的目標(biāo)仍然是使血糖水平盡可能地接近正常。

近年來，在糖尿病新藥開發(fā)領(lǐng)域，從胰島素的新劑型，到降糖藥的新作用機(jī)制，如GLP-1類似物，DPP-IV抑制劑和SGLT-2抑制劑等，都取得了極大的進(jìn)展。

人體攝入的碳水化合物經(jīng)過小腸上皮細(xì)胞的酶(如淀粉酶和α-葡萄糖苷酶)的水解作用生成葡萄糖之后，才被吸收進(jìn)入血液循環(huán)。DPP-4作為一種絲氨酸蛋白酶，在腸道中高表達(dá)，它能夠分解腸道細(xì)胞分泌的腸促胰島素(GLP-1)。通過抑制DPP-4活性，而阻斷其分解GLP-1，使GLP-1能夠持續(xù)發(fā)揮刺激胰島素分泌、抑制升糖素、抑制胃排空和讓胰島細(xì)胞重生等作用，從而降低血糖。

自2009年至今，我國相繼批準(zhǔn)引進(jìn)了全球新一代二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑類藥物西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和西格列汀雙胍等6個藥物。DPP-4抑制劑是近年研發(fā)的一種新型口服降糖藥，目前在臨床使用越來越廣泛，不同的DPP-4抑制劑在結(jié)構(gòu)和藥物代謝動力學(xué)上雖存在明顯差異，但所有DPP-4抑制劑均顯示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此這一類藥物也被越來越多地應(yīng)用在降血糖臨床治療上。從而推動了國內(nèi)糖尿病治療市場的快速發(fā)展。

現(xiàn)有的DPP-4抑制劑大多為化學(xué)合成小分子，源于中藥的DPP-4抑制劑還少見報道。

從已知的具有一定降糖效果的中藥方中提取有效成分，進(jìn)而分析有效成分的化學(xué)組成、作用機(jī)理，是篩選藥用化合物的一種有效途徑。消渴安膠囊是目前治療2型糖尿病的臨床經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱生津、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效，具有一定的降血糖作用。其處方包括地黃、知母、黃連、地骨皮、枸杞子、玉竹、人參、丹參八味藥材。本課題組在前期研究中從消渴安膠囊內(nèi)容物中分析得到一種化合物知母皂苷AI。

知母具有滋陰潤澡、生津止渴功效。知母主要藥用成分為皂甙，根莖含總皂甙約6%。知母皂苷應(yīng)用于降糖降脂食品中，如公告號為CN101564163B的專利文獻(xiàn)公開了一種降糖降脂食品，由苦蕎麥全粉、大豆蛋白粉、燕麥麩粉、枸杞多糖、知母皂甙、靈芝多糖、維生素和食用碳酸鈣制成，但是具體作用機(jī)制尚不清楚。本發(fā)明所述的知母皂苷AI，是在大量篩選研究中得到的一種DPP-4抑制劑，其防治糖尿病的作用尚未見有報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了知母皂苷AI在抑制DPP-4活性方面的新用途，為糖尿病的防治提供新的藥物選擇。

知母皂苷AI作為二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的用途。

研究證明，知母皂苷AI具有抑制DPP-4活性的作用。采用課題組建立的DPP-4抑制劑篩選方法，檢測到知母皂苷AI在25mg/L濃度下對DPP-4抑制率為84.94%。

本發(fā)明提供了知母皂苷AI在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種治療糖尿病的藥物組合物，包含作為有效成分的知母皂苷AI。

作為優(yōu)選，還包括藥劑學(xué)上接受的藥物賦形劑或載體。藥物賦形劑或載體可以賦予藥物一定劑型，有效保證藥物有效成分的釋放和吸收。具體制劑按照藥劑學(xué)上記載的方法制備即可。

作為優(yōu)選，所述藥物組合物為口服給藥的劑型。口服給藥方式簡便，不直接損傷皮膚或黏膜，減少感染風(fēng)險。由于糖尿病患者需要長期用藥，故口服給藥是一種經(jīng)濟(jì)安全的方式。口服給藥的劑型可以為溶液劑、片劑、膠囊劑或顆粒劑。

作為優(yōu)選，所述口服給藥的劑型為滴丸劑。滴丸與其他劑型相比具有提高藥物生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性、緩釋效應(yīng)、減少藥物在體內(nèi)滅活等優(yōu)點(diǎn)，并且制備滴丸劑的設(shè)備簡單、操作簡便、工藝周期短、生產(chǎn)率高，所以本發(fā)明選用滴丸劑為優(yōu)選劑型。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物的制備方法，取知母皂苷AI與聚乙二醇-6000混合均勻，加熱熔融得到混合藥液，混合藥液滴至液體石蠟中，除油，制得滴丸。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物的制備方法，取知母皂苷AI0.5g與10.5g聚乙二醇-6000混合均勻，加熱熔融得到混合藥液，混合藥液滴至液體石蠟中，除油，制得滴丸。