[發(fā)明專利]新型小分子化合物、其制備方法、以及使用所述化合物治療/預(yù)防HIV-1感染艾滋病的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610090491.2
• 申請(qǐng)日: 2016-02-18
• 公開（公告）號(hào): CN107089936A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柴永海;鄒明;朱明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州維琪曼醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/08
• 分類號(hào): C07D209/08;C07D409/14;C07D405/14;C07D401/14;C07D403/14;A61K31/404;A61K31/454;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 梁謀,萬雪松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抑制HIV病毒、尤其是HIV-1病毒感染的新型小分子化合物、其制備方法、以及使用這些化合物治療/預(yù)防艾滋病的方法。

技術(shù)背景

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV) 引起的一種慢性進(jìn)行性致死性傳染病。其特征為，HIV 特異性攻擊包括輔助T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種CD4⁺ 細(xì)胞，進(jìn)行性破壞人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染和相關(guān)腫瘤的發(fā)生，進(jìn)而引起死亡。

AIDS 已是當(dāng)今社會(huì)公認(rèn)的十大致死性疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類的生命及健康。自1981年第一次報(bào)道以來，全球累計(jì)患者7800萬人，其中死亡約3900 萬人。據(jù)世界衛(wèi)生組織( WHO) 最新的調(diào)查顯示，截止2013 年底，全世界艾滋病毒感染者已達(dá)3500萬人；僅2013年，約有150萬人死于艾滋病相關(guān)疾病（ http://www.who.int/gho/hiv/en/）。

盡管HIV病毒目前還無法從感染者體內(nèi)完全清除，但是可以通過藥物治療有效地延緩病情發(fā)展，延長感染者的生存時(shí)間，提高其健康水平和生活質(zhì)量。

1987 年，齊多夫定( zidovudine，AZT) 成為首個(gè)被FDA正式批準(zhǔn)用于臨床AIDS 患者治療的藥物。到目前為止，共有37種抗艾滋病藥物（27個(gè)化學(xué)實(shí)體）應(yīng)用于臨床治療（http://www.fda.gov/forpatients/ illness/hivaids/ucm118915.htm）。根據(jù)藥物作用于病毒靶點(diǎn)的不同，大致可將藥物分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑及CCR5拮抗劑，其中的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，對(duì)控制 AIDS 的死亡率起到了積極的作用，但是由于長期用藥導(dǎo)致的副作用和耐藥性問題日益嚴(yán)重。而融合抑制劑和CCR5拮抗劑，由于作用發(fā)生在病毒進(jìn)入靶細(xì)胞之前，使得其成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑之后最有希望的一類抗 HIV 藥物。

2003 年 3 月，恩夫韋肽（enfuvirtide，T-20，注冊(cè)商標(biāo)Fuzeon，羅氏制藥）被美國 FDA 批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療AIDS的HIV 融合抑制劑。T-20是一種由36個(gè)氨基酸組成的多肽，其對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑耐藥和不耐藥的患者均具有很好的治療效果，且副作用低（Tom Matthews et al., Nature reviews, 2004, 3:215-25）。然而，T-20在臨床上也存在不足之處，主要是用量大、產(chǎn)生耐藥性快、生物利用度低、只能注射給藥以及價(jià)格昂貴等。因此，很有必要開發(fā)性質(zhì)穩(wěn)定、給藥方便的小分子融合抑制劑。

T-20是目前僅有的一種HIV融合抑制劑，作用于gp41。gp41 是 HIV 表面包膜糖蛋白的跨膜亞基，其介導(dǎo)病毒膜和宿主細(xì)胞膜間的融合，在 HIV-1 的侵染過程中起關(guān)鍵作用。gp41 的發(fā)卡結(jié)構(gòu)的核心包括一個(gè)由N末端重復(fù)序列（N-terminal heptad repeat，NHR）以平行結(jié)合方式形成的三聚體卷曲螺旋核，該卷曲螺旋的表面凹槽結(jié)合有以反向平行的方式排列的C 末端重復(fù)序列（C-terminal heptad repeat，CHR）。

2011年，Gochine在美國專利US 20110190343A1報(bào)道了一系列作用于gp41的小分子抑制劑，其中活性化合物II-3（Miriam Gochine et al.，US 20110190343A1）抑制活性最強(qiáng)，IC50為0.8μM，CC50為18.9μM。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的小分子化合物，其具有良好的抑制HIV、尤其是HIV-1活性，并且細(xì)胞毒性更小。

因此，本發(fā)明提供抑制HIV、尤其是HIV-1病毒感染的新型小分子化合物、其制備方法、以及使用這些化合物抑制HIV、尤其是HIV-1與細(xì)胞融合從而治療/預(yù)防艾滋病及相關(guān)疾病的方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供新型小分子化合物，所述化合物為下式（I）結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物，

(I)

其中，

L為單鍵或者-CH₂-;

A環(huán)為含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子或不含雜原子的飽和或不飽和的環(huán)烴基;

B環(huán)為苯環(huán)或噻吩環(huán)；