[發明專利]Metrnl蛋白或基因在治療內皮功能受損中的應用

在審

• 申請號: 201610089072.7
• 申請日: 2016-02-17
• 公開（公告）號: CN107088223A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 繆朝玉;宋捷;李志勇;管云楓
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K48/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P3/10;A61P3/06;A61P7/02;A61P3/04
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 馬偉

本發明涉及Metrnl蛋白或基因在治療內皮功能受損中的應用。一方面，發明人基于Metrnl內皮特異性敲除小鼠模型證實血管內皮缺乏Metrnl引起內皮依賴性舒張功能下降，Metrnl具有擴張血管的功能；另一方面，發明人基于人臍靜脈內皮細胞株和Metrnl內皮特異性敲除小鼠原代內皮細胞證實敲減血管內皮Metrnl后細胞增殖下降，表明Metrnl具有促進內皮細胞增殖的作用。因此，Metrnl蛋白或基因及其增效劑可用于制備治療內皮依賴性血管舒張功能障礙或調節內皮細胞增殖的試劑，并用于內皮功能受損相關疾病藥物的開發。

技術領域

本發明涉及分子生物學和生物醫藥領域，具體地說，涉及Metrnl蛋白或基因在治療內皮功能受損中的應用。

背景技術

內皮細胞(Endothelial cells，縮寫ECs)是一薄層的專門上皮細胞，由一層扁平細胞所組成，呈多邊形，細胞的邊緣呈鋸齒狀，相互嵌合。它位于血液與血管組織之間，形成血管的內壁，是血管管腔內血液與血管壁的接口。內皮細胞沿著整個循環系統，由心臟直至最小的微血管。

內皮細胞提供血液與血管壁之間的屏障，并能完成血漿和組織液的代謝交換，還能合成和分泌多種生物活性物質，以保證血管正常的收縮和舒張，起到維持血管張力，調節血壓以及凝血與抗凝平衡等特殊功能，進而保持血液的正常流動和血管的長期通暢。其中，血管舒張有兩種形式：①內皮依賴性血管舒張：指內皮細胞在藥物(如乙酰膽堿)和生理性刺激(如血流切應力)的作用下釋放內皮依賴性舒張因子(EDRF)，作用于血管平滑肌引起血管擴張，這依賴于結構和功能正常的血管內皮，內皮細胞受損或功能異常時，NO釋放減少，血管擴張能力降低；②非內皮依賴性血管舒張：指不依賴于血管內皮的外源性NO供體(如硝酸甘油、硝普鈉等)注入體內則直接作用于血管平滑肌引起血管舒張。

正常內皮功能包括抑制血管平滑肌收縮、血小板聚集、血管平滑肌細胞增生、白細胞粘附和血栓形成等。內皮功能障礙主要表現為：內皮依賴性血管舒張功能下降，血管通透性增加，白細胞粘附，炎癥反應，內皮結構性損害，內皮細胞脫落等。

近年來，越來越多的研究表明內皮功能的改變與諸多疾病的發生、發展有密切的聯系，諸多疾病發生的早期均有血管內皮功能受損。其中，高血壓、冠心病、糖尿病、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、血栓、缺血性心腦血管疾病均存在內皮依賴性血管舒張功能障礙，血脂異常、肥胖及長期吸煙者也存在內皮依賴性血管舒張功能障礙。同樣地，在以上心腦血管疾病的發生過程中，伴有內皮細胞的異常生長。

Metrnl在NCBI中的小鼠、大鼠、人基因號分別為210029、316842和284207。小鼠Metrnl位于第11號染色體qE2位點，人Metrnl位于第17號染色體q25.3位點，二者蛋白序列具有77％的同源性。Metrnl開放閱讀框架包含四個外顯子，由936個堿基對編碼311個氨基酸，其中包括由45個氨基酸構成的N端信號肽序列和由266個氨基酸構成的分子量約為30KDa的成熟蛋白分子，整個蛋白分子沒有跨膜區域。Metrnl在白色脂肪等組織中具有較高的表達(CNS Neurosci Ther.2014Apr；20(4):344-54)，在胰島素敏感性調節等過程中具有重要作用(Diabetes.2015Dec；64(12):4011-22；中國專利號ZL201310525181.5ZL201310525184.9)。

目前關于Metrnl蛋白和基因的功能研究報道極少，尤其是與內皮功能之間的關系尚無報告。因此，進一步探索Metrnl蛋白和基因的用途，將有助于相關疾病發生發展機制的研究和治療藥物的開發。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供Metrnl蛋白或基因在治療內皮功能受損中的應用。

在本發明的第一方面，提供了一種Metrnl蛋白或基因及其增效劑的用途，用于制備治療或改善內皮功能受損相關疾病的藥物。

所述的內皮功能受損相關疾病為內皮依賴性血管舒張功能障礙相關疾病或內皮細胞損傷相關疾病等。