[發明專利]一種用于合成BET蛋白抑制劑的關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201610088225.6
• 申請日: 2016-02-17
• 公開（公告）號: CN105503884B
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: 許維嘉;孫昱飛;周治國;高強;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種1-R₂取代-4,5-二氫-6H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并氮雜-6-酮的合成方法，其特征在于包含下列步驟：

步驟1，化合物1在堿性條件下，在有機溶劑中，與甲基化試劑反應，制備化合物2，

步驟2，化合物2在有機溶劑中，與化合物3反應制備化合物4，

步驟3，化合物4在酸性條件下，在有機溶劑中關環制備化合物II，

其中，R₁選自氫、羥基、取代或非取代的C₁-C₆的烷基、取代或非取代的C₃-C₈-環烷基，取代或非取代的C₁-C₆的烷氧基，取代或非取代的C₃-C₈的雜環烷基、鹵素；R₂選自氫、C₁-C₆-烷基或—NR₅R₆，所述R₅、R₆彼此獨立地表示氫或相同的或不同的取代或非取代的C₁-C₆-烷基。

2.如權利要求1所述合成方法，其特征在于，R₁選自氫、甲氧基、三氟甲氧基，R₂為甲基。

3.如權利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟1中，所述堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或者鈉氫，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，甲醇鈉，三乙胺，DBU，吡啶，DIEA。

4.如權利要求3所述合成方法，其特征在于，所述堿與化合物1當量比1～3:1。

5.如權利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟1中，所述的甲基化試劑選自碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲磺酸甲酯，三氟甲烷磺酸甲酯。

6.如權利要求5所述合成方法，其特征在于，所述甲基化試劑與化合物1當量比為1～2:1。

7.如權利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟1中所述的有機溶劑選自甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，乙醚，苯，甲苯，DMF，DMAC，DMSO或上述溶劑的任意組合。

8.如權利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟2中，所述有機溶劑選自甲醇，乙醇，正丁醇，異丙醇，甲苯，二乙二醇二甲醚，DMF或上述溶劑的任意組合；化合物3和化合物2的當量比為1.5～3.5:1。

9.如權利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟3中，所述酸選自醋酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，鹽酸，樟腦磺酸；所述有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，四氫呋喃，DMF，甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，二氧六環，醋酸，三氟乙酸，鹽酸或上述溶劑的任意組合。

10.如權利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟3中，反應結束后，還包括以下處理步驟：真空條件下濃縮反應液，降至室溫后，加入甲基叔丁基醚和石油醚混合溶劑，過濾析出的固體后，在異丙醇中重結晶以得到純品固體化合物II。