[發明專利]一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法

在審

• 申請號: 201610087985.5
• 申請日: 2016-02-16
• 公開（公告）號: CN105534947A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 張林;吳世德;李兆明;董世波;封靜;孫杰;劉麗華;邊玲
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院;山東明仁福瑞達制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/635;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法。

背景技術

塞來昔布(CXB)是一種非甾體類抗炎藥，主要用于治療急、慢性骨關節炎，類風濕 性關節炎。CXB在水中溶解度較差，屬于生物藥劑學分類系統(BCS)中的II類藥物。溶出度差 是限制其體內吸收的關鍵因素，也是導致生物利用度低的主要原因。因此通過藥劑學手段 改善藥物的溶解度和體外溶出度對提高藥物在體內的吸收有重要意義。

納米混懸液是針對難溶性藥物開發的一種新劑型，近年來成為研究的熱點。納米 混懸液是加入適宜表面活性劑或高分子聚合物的納米分散體系，不含其他載體材料，粒徑 一般在10~1000nm，根據Ostwald-Freundlich方程，藥物粒徑降至微米尤其降至納米級別 時，會顯著提高其飽和溶解度；根據Noyes-Whitney方程，藥物的溶出速率會隨著飽和溶解 度的增加而增加。因此納米混懸液能顯著提高藥物的飽和溶解度，增加藥物的溶出速率，從 而提高難溶性藥物的口服生物利用度。此外，納米混懸液處方簡單、制備快速，藥物以納米 狀態高度分散，比表面積大，存在于納米混懸液中的藥物與消化道接觸面積增大，可延長胃 腸道滯留時間，減少食物對生物利用度的影響，從而提高口服生物利用度。

塞來昔布在水中溶解度差，為了提高其溶出速率通常采用氣流粉碎的方法降低其 粒徑，但是由于其堆密度差，在氣流粉碎的過程中易粘結成塊，反復多次氣流粉碎制備的膠 囊才能達到合適的生物利用度，給產業化帶來諸多不便。本發明采用納米混懸液技術顯著 增加塞來昔布的溶解度，經凍干后其堆密度增加，靜電降低，加80目篩經萬能粉碎后與適量 微粉硅膠混勻后直接灌裝膠囊即可，能夠解決塞來昔布易吸附難粉碎的問題。

發明內容

本發明提供一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法。

本發明還提供由上述方法制備的塞來昔布納米混懸液膠囊。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）制備塞來昔布納米混懸液，其中，納米混懸液中塞來昔布與穩晶劑的比例為1:1~ 20:1，該混懸液的粒徑為200~900nm；

（2）塞來昔布納米混懸液冷凍干燥后，將得到的凍干制劑用萬能粉碎機進行粉碎并過 80目篩，并與適量微粉硅膠混勻得到粒度均一、流動性好的粉末，按照每粒含塞來昔布 100mg的標準進行灌裝，制得塞來昔布納米混懸液膠囊。

所述（1）制備塞來昔布納米混懸液采用反溶劑沉淀法聯用高壓勻質法，包括以下 步驟：

（Ⅰ）將塞來昔布溶于有機溶劑，形成溶液A；其中有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮或乙酸 乙酯中的一種或多種。

（Ⅱ）將穩晶劑溶于水溶液，形成溶液B。

（Ⅲ）邊攪拌邊將溶液A緩慢加入溶液B，500~2000r/min攪拌2~10min，得初混懸 液C。

（Ⅳ）初混懸液C經高壓均質機300~1200bar循環處理8~12次，旋轉蒸發除去有機 溶劑即得塞來昔布納米混懸液。

所述的穩晶劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫 酸鈉（SDS）、泊洛沙姆F68、聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，卡波姆 71G、吐溫80中的一種或多種。

所述的穩晶劑優選聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

所述的（2）冷凍干燥步驟加入凍干保護劑，所述的凍干保護劑為甘露醇、蔗糖、乳 糖或海藻糖中的一種，添加量占混懸劑重量的1%~10%。

所述的凍干保護劑優選甘露醇。

所述的冷凍干燥步驟為：將加入凍干保護劑的塞來昔布納米混懸液置于冷凍干燥 機中，于-50℃條件下預凍12h，置于冷凍干燥機內干燥48h，工作參數為真空度小于 20Pa，冷阱溫度小于-50℃。