[發(fā)明專利]治療呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制備方法與用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610084979.4
• 申請日: 2016-02-14
• 公開（公告）號: CN105622708B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·艾德銘;曹晶晶
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學
• 主分類號: C07J69/00
• 分類號: C07J69/00;A61K31/58;A61P31/12;A61P31/14;A61P11/00;A61P27/16
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11279
• 代理人: 蔣常雪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

毛細支氣管炎是一種嚴重的下呼吸道傳染性疾病，主要是由副粘病毒科的病毒所引起。人類呼吸道合胞病毒(Human respiratory syncytial virus，hRSV)是引起2歲以下兒童、老年人、免疫力弱者和移植患者發(fā)病的主要原因。到目前為止，沒有疫苗或獲批準的有效的藥物來預防或治療hRSV的感染。免疫性藥物帕利珠單克隆抗體被批準用于高?；颊撸@些患者僅包括早產(chǎn)嬰兒和患有原發(fā)性疾病的嬰兒。廣譜抗病毒藥利巴韋林小分子可用于治療感染，但有相當大的副作用且療效有限。在過去的十年中，一些針對hRSV入侵細胞或復制階段的候選藥物已經(jīng)發(fā)展到臨床前或臨床開發(fā)階段。

hRSV的基因組RNA(vRNA)由病毒核蛋白(N)包裹，形成一個N:RNA化合物，稱為核衣殼。RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)將這種核糖核蛋白復合物作為信使核糖核酸(mRNA)轉(zhuǎn)錄以及基因組或反基因組核糖核酸RNA復制的模板，RdRp是由2個主要的病毒蛋白，即磷蛋白P和聚合酶L組成。聚合酶L與核蛋白N結(jié)合并將聚合酶L結(jié)合到vRNA上，在這個過程中，RdRp復合物中的磷蛋白P是聚合酶L必不可少的輔助因子。在病毒生命周期中RdRp可高效處理RNA，而M2-1和M2-2就是RdRp的兩個輔助因子。M2-1是一個四聚體轉(zhuǎn)錄延伸因子，通過其核心領(lǐng)域以競爭的方式與RNA和磷蛋白P結(jié)合。M2-1是抗轉(zhuǎn)錄終止子，防止基因內(nèi)和基因間的轉(zhuǎn)錄提前終止。雖然體外實驗已經(jīng)表明M2-1優(yōu)先結(jié)合積極的病毒基因端(gene end，GE)和多聚腺苷酸(poly-A)序列，但是M2-1提高轉(zhuǎn)錄效率的確切機制尚不完全清楚。

最近，環(huán)杷明(cyclopamine，CPM)和白藜蘆(蒜藜蘆堿)被確定為hRSV體外復制的高效的、特異性的抑制劑。CPM是一種smoothened蛋白(SMO)受體拮抗劑，SMO是Sonic Hedgehog信號通路(Sonic hedgehog signaling pathway，Shhp)的7-跨膜受體。Sonic Hedgehog信號通路(Shhp)在胚胎發(fā)育、細胞分化和腫瘤發(fā)生過程中起作用。環(huán)杷明是一種自然產(chǎn)生的化學物質(zhì)，屬于甾體介藜蘆生物堿類。這是一種從玉米百合(加州藜蘆)中分離得到的致畸劑，能導致致命的先天性缺陷,可導致胎兒患前腦無裂畸形和獨眼畸形。環(huán)杷明化合物造成以上不良后果就是通過抑制Hedgehog信號通路(Hh)實現(xiàn)的。

環(huán)杷明的致畸特性在很大程度上妨礙了將其開發(fā)為治療hRSV感染的兒科用藥。這些特性可能使受治療患者產(chǎn)生嚴重的副反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服環(huán)杷明的致畸特性，填補治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染的藥物、特別是兒科藥物的空白，本發(fā)明提供一種治療呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制備方法與用途。所述化合物能夠特異性地抑制呼吸道合胞病毒的復制能力，而不會抑制Hedgehog(Hh)信號通路，從而達到既能夠有效治療呼吸道合胞病毒感染，又可以消除環(huán)杷明致畸特性的目的。

為實現(xiàn)上述目標，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種治療呼吸道合胞病毒感染的化合物，所述化合物是環(huán)杷明的化學類似物，具有抑制呼吸道合胞病毒復制的特性，不具有抑制Hedgehog信號通路的特性。

所述化合物是一類新的化學實體，包括S1-2和S1-4，以及所有可能的具有抑制呼吸道合胞病毒復制特性而不具有抑制Hedgehog信號通路特性的環(huán)杷明的化學類似物。

在公開號為CN101631463A的中國專利中，公開了一系列的環(huán)巴胺及其類似物的結(jié)構(gòu)。這樣的結(jié)構(gòu)類似物也在美國專利申請US20080293754A1中有所記載。

一個典型的環(huán)巴胺結(jié)構(gòu)如式1所示。

在另一優(yōu)選例中，所述環(huán)巴胺類似物結(jié)構(gòu)如式I所示，

式中，R1是H、烷基、氨基、亞磺酰氨基、磺酰氨基、-OC(O)R₅、-N(R₅)C(O)R₅或糖；

R₂是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、腈或雜環(huán)烷基；或者R₁和R₂一起形成＝O、＝S、＝N(R)、＝N(NR₂)或＝C(R)₂；

R₃是H、烷基、烯基或炔基；