[發明專利]阿莫西林鈉克拉維酸鉀藥物組合物

有效

• 申請號: 201610084610.3
• 申請日: 2016-02-14
• 公開（公告）號: CN105476989A
• 公開（公告）日: 2016-04-13
• 發明（設計）人: 閆澤旭
• 申請（專利權）人: 閆澤旭
• 主分類號: A61K31/43
• 分類號: A61K31/43;A61P31/04;A61K31/424
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技術領域

本發明涉及藥物領域，涉及一種復方抗生素，具體涉及一種阿莫西林鈉克拉維酸 鉀藥物組合物。

背景技術

阿莫西林（或其鈉鹽，阿莫西林鈉）屬β內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、體內殺菌 力強、吸收好（75～90％）、達峰時間短（1～2小時）的特點，自20世紀60年代上市已來，一直 在臨床上得到廣泛使用。但由于產β內酰胺酶致病菌株越來越廣泛的出現，致病菌可使阿莫 西林分子中的β內酰胺環易被水解失去活性而產生耐藥性。克拉維酸鉀是從鏈霉菌的培養 液中分離獲得的氧青霉烷化合物，含一個β內酰胺環，它只有微弱的抗菌活性，但具有強大 的廣譜β內酰胺酶抑制作用，可保護不耐酶的β內酰胺類抗生素，使之不被細菌產生的β內酰 胺酶水解滅活，從而加強β內酰胺類抗生素的抗菌作用。

將克拉維酸鉀與阿莫西林鈉聯合應用，就解決了抗阿莫西林菌的耐藥性問題，克 拉維酸鉀通過保護阿莫西林鈉免遭β-內酰胺酶的水解而使阿莫西林鈉繼續發揮其殺菌作 用。該復方制劑的抗菌譜較阿莫西林有所擴大，較大多數廣譜抗生素（如頭孢噻肟、頭孢他 啶、喹諾酮類抗菌劑等）的抗菌活性強，特別對呼吸道感染的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘 膜炎布蘭漢菌等；尿路感染的大腸埃希菌、變形菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬等；皮膚及其附 屬結構感染的葡萄球菌屬、厭氧菌（脆弱擬桿菌、普雷沃菌等）等感染性疾病耐藥菌株的活 性最強。以上可以得出：阿莫西林鈉/克拉維酸鉀藥物中，具有抑菌滅菌作用的物質是阿莫 西林鈉，藥品中的克拉維酸鉀作為不可逆β-內酰胺酶抑制劑，其作用就在于抑制細菌產生 的β-內酰胺酶的活性，不可逆得與酶的活性位點結合，使抗生素不受破壞，從而保證了抗生 素的抑菌作用。

目前，國內市場上阿莫西林/克拉維酸鉀復方制劑有：片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖 漿、粉針、混懸劑等劑型，其阿莫西林/克拉維酸鉀配比有：2:1、4:1、5:1、7:1、10:1及14:1等 產品。阿莫西林/克拉維酸鉀復方比單用阿莫西林有著明顯的優勢，但是在我國單用阿莫西 林遠高于其復方制劑。造成這一反差的原因主要是制劑的溶出速度慢、克拉維酸鉀含量不 穩定等產品質量還有待提高。阿莫西林分子不穩定的內酰胺環，易受親核、親電試劑進攻， 而易發生降解，由于水溶性差，其口服制劑溶出性能不佳。克拉維酸鉀水溶性好，但極易氧 化，穩定性差，制劑在保質期內易變色、含量下降較快。

而且對于注射劑而言，由于阿莫西林和克拉維酸鉀屬于抗生素類藥物，容易引發 過敏反應，導致皮疹或過敏性休克，對患者的危害極大。然而，引發臨床上過敏反應的主要 過敏原并非藥物本身，而是藥物中存在的聚合物所致。因此，嚴格控制阿莫西林和克拉維酸 鉀中聚合物的含量、提高其穩定性對保證注射用阿莫西林和克拉維酸鉀的質量以及臨床用 藥安全顯得尤為重要。

微粉化技術是近20年迅速發展起來的一項高新技術，能把原材料加工成微米甚至 納米級的微粉，已經在各行業得到了廣泛的應用。氣流超微粉碎技術是超微粉碎技術的一 種，其利用物料在高速氣流的作用下，獲得巨大的能量，在粉碎室內造成物料顆粒之間的高 速碰撞、劇烈摩擦，同時高速氣流對物料產生剪切作用，從而達到粉碎物料的目的，它能將 原料加工成極細的細粉，目前本技術主要應用于中藥方面，幾乎沒有將微粉化技術應用于 化學藥品或西藥方面，用于改善藥物制劑存在的缺陷的應用。

CN101390846采用微粉化技術克服了現有技術中阿莫西林膠囊溶出度差的問題， 該技術采用將原輔料粉碎至500~1000目的細粉，經換算細粉粒徑范圍大約在250μm~130μm， 對阿莫西林的溶出起到了一定作用。

專利CN102846606將阿莫西林克拉維酸鉀粉碎至90%以上顆粒粒徑≤15~20μm，目 的是增加產品的穩定性及生物利用度，所制備的懸混液15μm或以下粒徑達到了95%以上，懸 混液體積沉降比達到了0.95~0.97，產品的物理性能得到了改善。但是由于將阿莫西林克拉 維酸鉀粉碎至90%以上顆粒粒徑≤15~20μm，比表面積增大，從而導致阿莫西林克拉維酸鉀 降解雜質及聚合物雜質的增多，增加了臨床用藥風險。

因此，開發一種新的生物利用度高、產品安全性高的阿莫西林克拉維酸鉀組合物 及其制劑具有迫切的臨床需求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種生物利用度高、產品安全性高的阿莫西林克拉維酸鉀 組合物，本發明組合物包含粒徑d95在70μm~50μm范圍內的阿莫西林微粉與克拉維酸鉀微 粉。