[發明專利]丙型肝炎病毒輔助受體CD36的特異性抑制劑在制備防治丙型肝炎病毒感染藥物中的應用

有效

• 申請號: 201610083750.9
• 申請日: 2016-02-06
• 公開（公告）號: CN107041883B
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發明（設計）人: 彭宗根;程軍軍;蔣建東
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61K38/21;A61K38/08;A61K31/497;A61P1/16;A61P31/14
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

本發明公開了丙型肝炎病毒(HCV)輔助受體CD36的特異性抑制劑在制備防治HCV感染藥物中的應用，屬于生物醫藥領域。在本發明中，所述的HCV輔助受體CD36的特異性抑制劑優選為磺基?N?琥珀酰亞胺基油酸酯(SSO)。實驗表明，SSO具有很強的抗HCV作用，特別是對已知抗HCV藥物耐藥HCV病毒也有很強的抗病毒作用，并且與其它已知抗HCV藥物聯合用藥具有協同作用，此外該藥物體內口服安全性好。因此SSO作為防治HCV感染的新型藥物，在防治HCV感染方面將具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種丙型肝炎病毒(HCV)輔助受體CD36蛋白的特異性抑制劑在防治HCV感染中的應用，特別涉及HCV輔助受體CD36蛋白的特異性抑制劑—磺基-N-琥珀酰亞胺油酸酯(sulfo-N-succinimidyloleate，SSO)在防治HCV感染中的應用，本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染引起的病毒性肝炎，呈全球性流行，據世界衛生組織篩查，過去15年，全球至少有1.85億人感染HCV，且每年新發丙型肝炎病例約3～4萬例。據統計，HCV急性感染后，大約86％的感染者不能自發清除病毒而變為慢性感染，繼而發展為慢性肝臟疾病，10％～20％的感染者進一步惡化造成肝硬化，約7％的肝硬化患者發展為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，最終導致肝衰竭甚至死亡，每年大約有130萬人死于HCV慢性感染及相關疾病。而且，40％～74％的慢性感染患者伴有冷球蛋白血癥、周圍神經病變、雷諾氏綜合征以及干燥綜合征等肝外疾病。在未來20年，由HCV感染引起的肝臟疾病所導致的死亡將繼續上升。因此，HCV感染被認為是全球性的重大疾病，已成為嚴重的社會經濟和公共衛生問題。據衛生部公布的數據，近年來我國HCV感染報告病例數呈逐年上升的趨勢。

HCV存在非常高的基因多態性，目前普遍將HCV病毒株分為7種主要的基因型和67種亞型，各個基因型的全球地理性分布相對復雜，全世界發現最多的是1a和1b，被稱為“流行亞型”。我國的感染率為0.43％，中國大陸最常見的基因型是1b和2a，二者流行率為91.6％。

HCV是高復制病毒，在患者體內，每天可產生大約1萬億的病毒顆粒，由于病毒RNA多聚酶沒有校正功能，復制具有高突變性，長期用藥易誘導產生耐藥病毒株，能夠逃脫宿主的免疫反應而使得HCV疫苗以及泛基因型抗病毒藥物的研發面臨巨大挑戰。到目前為止，依然沒有HCV的保護性疫苗能夠滿足臨床的需要。過去幾十年，長效干擾素(PEG-IFN-α)聯合利巴韋林(Ribavirin，RBV)一直是歐洲肝臟研究學會(EASL)批準的慢性丙型肝炎患者的標準治療方案，但感染患者的持續病毒應答率較低，且伴有嚴重的副作用。近年來國外研發小分子化合物，通過直接作用于病毒自身蛋白來抑制病毒的復制，初步研究顯示了很好的臨床應用前景，少數幾個已批準上市，還有部分直接抗病毒藥物(DAAs)正處于臨床在研，有望獲批用于HCV感染的治療，但這些化合物存在諸多缺點，如化合物主要是針對基因1型而其它基因型效果不好、不同程度地出現耐藥問題、對以往無效患者的總體療效明顯降低、對難治性患者的不可用藥問題、副作用問題使患者的依從性不好影響療效、靶點有限導致聯合方案有限、以及費用昂貴等，這將是今后抗HCV藥物研發所要面臨的巨大挑戰。

HCV依賴宿主存活并完成復制周期，近幾年來，宿主蛋白的深入探索為HCV感染的治療和抗HCV藥物的開發提供了新的策略和方向。通過調節宿主環境來抑制病毒的復制，與DAAs聯合治療慢性丙型肝炎，有望降低病毒的耐藥突變率從而達到更好的治療效果，逐漸成為抗HCV藥物研發的熱點，也是解決耐藥問題和對各種基因型HCV感染都有效的一個新思路。