[發明專利]N-乙酰半胱氨酸組合物以及改善對乙酰氨基酚的治療效能的方法

在審

• 申請號: 201610083044.4
• 申請日: 2010-07-15
• 公開（公告）號: CN105687177A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 莉奧諾.A.赫岑伯格;詹姆斯.安德勒斯
• 申請（專利權）人: 小利蘭·斯坦福大學托管委員會
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P29/00;A61K31/167
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張宇騰;劉力

本申請是申請號為201080036810.2，申請日為2010年7月15日，發明名稱為“N-乙酰半胱氨酸組合物以及改善對乙酰氨基酚的治療效能的方法”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年7月15日提交的美國臨時申請No.61/225,679的優先權益，該美國申請的全部內容通過引用結合在本文中。

技術領域

本發明涉及用于改善對乙酰氨基酚制劑的效能的組合物，其包含治療效能改善量的N-乙酰半胱氨酸和單位劑量的對乙酰氨基酚，以及涉及此類組合物關于鎮痛和解熱應用的用途，由此所述組合物的制劑能夠提高以標準劑量施用時對乙酰氨基酚的治療效能，并且能夠使低于標準劑量的對乙酰氨基酚的施用達到與在標準對乙酰氨基酚劑量下獲得的效能等同的效能。

背景技術

在過去的30年中，呈現為各種制劑的對乙酰氨基酚成為了全球銷量最大的非處方藥（OTC）。除了含對乙酰氨基酚的其他制劑之外，它目前在北美構成35%的鎮痛藥市場。在同一時期，對乙酰氨基酚過量也已經成為最常見的藥物中毒，并導致比任何其他藥物更多的急診就醫。它也是美國肝衰竭的首要原因，在對三級護理中心的普查中占所有病例的39%。這給提供專門的醫療服務的醫療系統帶來了壓力，并且產生了嚴重的經濟后果。

最初并不認為對乙酰氨基酚在以推薦劑量使用時會存在毒性風險。然而，更多的最新研究證明了推薦劑量在健康個體或患有疾病或具有其他導致谷胱甘肽（GSH）耗竭的狀況的人體中的顯著毒性。已經在眾多疾病史中記錄了這種GSH缺乏。患有GSH缺乏的人潛在地處于在推薦劑量水平內的對乙酰氨基酚劑量下的更大的對乙酰氨基酚毒性風險之下。

對乙酰氨基酚毒性和谷胱甘肽缺乏

N-乙酰-對-氨基苯酚（“APAP”，“對乙酰氨基酚”或“撲熱息痛”）在胃和十二指腸中被迅速吸收，并在攝取后的大約1至2小時達到峰值水平。它具有0.9-1.0L/kg的分布容積，并結合到紅細胞上，但僅輕微地結合到蛋白質上。APAP降解在肝臟中通過幾種機制發生。APAP可以經歷葡糖苷酸化或硫化以形成無毒的親水代謝物，這些代謝物經腎排出，而細胞色素P-450途徑的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4亞科將APAP的殘余物代謝成N-乙酰對苯醌亞胺（“NAPQI”）。NAPQI隨后與還原型GSH結合，以形成同樣也經腎排出的無毒硫醚氨酸（圖1）。每種途徑的利用程度取決于幾個因素，包括個體的年齡以及肝功能不良的存在和程度。

一旦這三種解毒途徑變得超負荷且存在的NAPQI超過還原GSH儲備，對乙酰氨基酚毒性就會形成。在對乙酰氨基酚過量的狀況下，GSH儲備變得被完全消耗，從而超出肝臟解毒NAPQI的能力。剩余的未結合的NAPQI隨后結合到肝細胞的蛋白質上，這導致小葉中心性肝壞死。另外，GSH耗竭使得肝細胞（和其他細胞）對細胞因子的攻擊表現得更加敏感，所述細胞因子依照因超出解毒NAPQI的能力而隨之引發的情況可以在肝臟和其他地方產生。

肝臟需要還原形態的GSH，以實現徹底、無毒地清除對乙酰氨基酚。還原型GSH構成位于體內的胞內谷胱甘肽的大半。氧化型GSH（GSSG）是在正常的氧化代謝期間形成的。它也在細胞經受氧化應激或通過結合到GSH上而解毒的外毒素時形成。GSSG和GSH結合物被迅速地從細胞釋放并從身體排出；相對較少的GSSG再生成為GSH。通常通過HPLC或質譜分析法將GSH水平測定為從循環的紅細胞還原并提取的總GSH（或分別為紅細胞GSH和GSSG）。

還原GSH的補給需要外源性巰基供給，這通常通過攝取蛋白質或其他形式中的半胱氨酸、胱氨酸或者甲硫氨酸來獲得。它也可以通過攝取用于治療由對乙酰氨基酚過量引起的GSH缺乏的NAC來獲取，因為NAC在肝臟的首過代謝期間被迅速轉化為半胱氨酸。

還原GSH的儲備極大地受營養狀況、某些疾病狀態的存在以及暴露于氧化應激源和通過與GSH結合而解毒的分子的影響。已經表明，病毒感染、細菌感染和真菌感染、營養不良、長期酒精攝入和急性酒精攝入、糖尿病、某些代謝病以及服用氧化性藥物均會使GSH減少。表1是已經證明了其中存在GSH缺乏的非全面的疾病列表。

表1.已經證明存在GSH缺乏的疾病