[發(fā)明專利]一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610082151.5
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105622636B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設計）人: 王振輝;牛超;陳興穎;張文奎
• 申請（專利權(quán)）人: 河南理工大學
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24;C07D501/04
• 代理公司: 鄭州紅元帥專利代理事務所(普通合伙)41117
• 代理人: 楊妙琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法，更具體地，涉及一種7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢妥侖匹酯(CefditorenPivoxil)為第三代口服頭孢菌素，由日本明治制果株式會社開發(fā)，于1994年在日本上市，2001年4月在中國上市，商品名為美愛克(Meiact)，化學名為2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。頭孢托侖酯主要用于治療由革蘭氏陽性菌及格蘭仕陰性菌所引起的感染，包括對肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯氏桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌等引起的感染癥有卓越的治療效果。

本領(lǐng)域有關(guān)頭孢妥侖匹酯的合成的研究很多，總結(jié)起來都是從7-ATCA為起始原料與MAEM進行反應，而作為關(guān)鍵中間體7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)卻研究較少，現(xiàn)有技術(shù)如CN103695522A、EP0175610中都是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯為原料經(jīng)過磷葉立德然后與4-甲基-5-噻唑甲醛發(fā)生Wittig反應得到7-ATCA的。這種方法雖然反應簡單、操作簡便，但是Wittig反應收率不高，反應慢(一般20-24小時)并且選擇性較差，Z型產(chǎn)物中混雜著E型異構(gòu)體副產(chǎn)物，由于其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)相近，難以分離，甚至會殘留至最后頭孢妥侖匹酯中，影響藥物藥效和安全性。

因此，本領(lǐng)域亟需收率高、選擇性好且反應快的頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的制備頭孢妥侖匹酯中間體7-ATCA及其前體的方法中反應收率低、選擇性差并且反應慢等缺陷，提供一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法。

本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，Wittig反應中，磷葉立德與醛親核反應過程中通過四元環(huán)過渡態(tài)然后生成烯烴，烯烴的構(gòu)型與P連接的基團以及醛基連接基團性質(zhì)位阻等基團本身緊密相關(guān)，如此并沒有特別的構(gòu)型選擇性，使得產(chǎn)物為Z、E異構(gòu)體混合物，本發(fā)明人發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在醛(即4-甲基-5-噻唑甲醛)加入反應前，將一定量的葡萄糖酸鈉加入反應體系然后再加入醛進行反應，能夠大大提高該反應收率，并且產(chǎn)物中E構(gòu)型異構(gòu)體基本可以忽略不計，同時，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)選用特定的溶劑也可以進一步提高反應的收率；另外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，Wittig反應并不是反應溫度越低選擇性越好，反應采用高-低-高的反應溫度梯度控制更利于反應的選擇性。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種頭孢妥侖匹酯中間體的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)在碘化鈉存在的條件下，將7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯與三苯基膦在第一混合溶劑中接觸反應，然后降低溫度至8-10℃，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8-9，繼續(xù)攪拌10-20分鐘，靜置分層，有機層即為含有磷葉立德的混合物，所述接觸反應的條件包括：接觸反應溫度為25-35℃，反應時間為1-2小時，所述第一混合溶劑為水與二氯甲烷的混合溶劑；

2)將溫度控制在0-5℃，將葡萄糖酸鹽、4-甲基-5-噻唑甲醛加入步驟1)得到的含有磷葉立德的混合物中，攪拌反應1-2小時，然后降溫至-20至-10℃攪拌反應3-5小時，再次將溫度升至-5至0℃攪拌反應2小時，加水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮，甲醇重結(jié)晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯。

優(yōu)選地，為了進一步提高原子利用率，使得收率更高，在步驟1)中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯與三苯基膦、碘化鈉的摩爾比為1：1.1-1.2：1.1-1.5。

在本發(fā)明中，作為穩(wěn)定Wittig反應以及提高選擇性的葡萄糖酸鈉的用量并不是任意選擇的，太多則穩(wěn)定性能太大選擇性降低，太少則穩(wěn)定性能太差，因此，優(yōu)選情況下，在步驟2)中，所述葡萄糖酸鹽、4-甲基-5-噻唑甲醛的用量與7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的摩爾比為0.4-0.8：2-2.5：1。

在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，葡萄糖酸鹽為葡萄糖酸鈉。

在本發(fā)明中發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在步驟1)中使用混合溶劑對于磷葉立德的生成特別有益，優(yōu)選情況下，所述第一混合溶劑為體積比為1：3的水與二氯甲烷的混合溶劑。