[發明專利]具有快速皮膚和生物膜穿透速度的非甾體抗炎藥的前藥及其新的醫藥用途

有效

• 申請號: 201610081197.5
• 申請日: 2007-06-04
• 公開（公告）號: CN105669531B
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 于崇曦;徐麗娜
• 申請（專利權）人: 于崇曦;泰飛爾公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22;C07D295/088;C07C219/12;A61K31/4453;A61K31/4462;A61K31/235;A61P29/00;A61P3/00;A61P3/10;A61P19/02;A61P21/00;A61P1/02;A61P3/06
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 于輝

通式(1，2a，2b，2c或2d)“結構式1，2a，2b，2c或2d”中這些新型的帶正電荷的非甾體抗炎藥的前藥已被設計并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“結構式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾體抗炎藥的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽與適當的鹵化物反應制備。本發明中前藥中的帶正電的氨基大大地提高了這些藥物在水中的溶解度，而且還可與生物膜的磷酸鹽端基上的負電荷結合。因而，藥物在生物膜或皮膚外側的局部濃度會很高從而有利于這些前藥從高濃度區域擴散到低濃度區域。這種結合可輕微擾亂生物膜從而為前藥的脂溶性部分讓出部分空間。當生物膜的分子移動時，由于前藥的結合作用，生物膜會輕微被擠當氨基沒有被質子化時，前藥中的氨基與生物膜的磷酸鹽端基會分離，前藥將完全進入生物膜中。當前藥中的氨基移動到生物膜的另一側并因此被質子化時，前藥會被拉入細胞質，一種半液態的水溶液或懸浮液中。這些前藥可以用于治療和預防糖尿病(I?型和/或Ⅱ?型)、血糖異常和血脂異常、中風、心肌梗塞和其它心臟及心血管疾病、阿爾茲海默癥、帕金森氏病和其它神經退行性疾病、牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性肝炎、多發性硬化癥(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、眼咽肌營養不良(OPMD)、和其它肌肉異常、發炎的痔瘡、隱窩炎、其他肛門直腸的炎癥性狀態、肛門瘙癢、前列腺炎、前列腺膀胱炎、靜脈曲張、自身免疫性肝炎、自身免疫性腎炎、靜脈炎和其它炎癥、皮膚癌、乳腺癌、結腸?直腸癌、口腔癌、和其他癌癥、疤痕、血管皮膚病變異常、胎記、黑痣(色素)這些前藥無需皮膚滲透促進劑即可直接透皮給藥。

本申請是第200780053229.X號中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及帶有正電荷和水溶性的非甾體抗炎藥(NSAIAs)前藥的設計和制備，這些前藥可快速穿透皮膚、疤痕、血奶屏障、和血腦屏障，本發明還涉及這些前藥的新用途，用于治療和預防糖尿病(I型和II型)、血糖異常和血脂異常、中風、心肌梗塞及其它心臟及血管疾病，阿爾茲海默癥、帕金森氏病及其它神經退行性疾病，牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮病、蕭格侖癥候群、類風濕性關節炎、多肌炎、硬皮病、橋本氏甲狀腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病(Addison disease)、白癲風、惡性貧血、血管球性腎炎，和肺纖維化、多發性硬化(MS)、克羅恩氏病(Crohn′s disease)、及其它自身免疫性疾病，肌萎縮側索硬化(ALS)，眼咽肌營養不良(OPMD)，肌強直性營養不良(MD)，杜馨氏肌肉失養癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔瘡、發炎的痔瘡、輻照后(人工性)直腸炎、慢性潰瘍性結腸炎、隱窩炎、及其它肛門直腸的炎癥狀態，和肛門瘙癢、前列腺炎、前列腺膀胱炎、靜脈曲張、自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，結腸直腸炎癥、腸炎、靜脈炎、血管炎癥及其它炎癥、皮膚癌、乳腺癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及其它呼吸系統癌癥、子宮癌、生殖癌、泌尿器官癌癥、白血病及其它血液及淋巴組織癌癥及其它癌癥，疤痕、異常血管皮膚病變、胎記、黑痣(色素痣)、皮膚下垂、老年斑(褐黃斑)、及其它皮膚病。這些前藥可無需任何皮膚滲透促進劑即可直接透皮給藥。

技術背景

非甾體抗炎藥用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎的跡象和癥狀。非甾體抗炎藥被單獨地或作為輔助藥物用于治療膽絞痛，發燒和外陰切開術后的疼痛。它也被用于治療痛風，急性偏頭痛和腎絞痛，并用于治療病人在白內障摘除術后的發炎。阿司匹林可用于預防心臟和血管疾病。