[發明專利]磷酸二酯酶4抑制劑ZL-n-91在制備抗肺癌增殖與轉移藥物中的應用

有效

• 申請號: 201610081083.0
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN107041880B
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發明（設計）人: 趙子建;李芳紅;鞏思嘉;林艷;李曉曦
• 申請（專利權）人: 廣州華真醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

本發明公開了一種新型磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑ZL?n?91在治療抗肺癌增殖和轉移藥物中的應用。利用小鼠的生存曲線和體外細胞實驗表明本發明所述磷酸二酯酶4抑制劑ZL?n?91可以顯著抑制肺癌細胞的增殖和轉移，預示該磷酸二酯酶4抑制劑ZL?n?91有望成為抗肺癌增殖和轉移研究的重要靶點，為制備抗肺癌增殖和轉移藥物提供了基礎，具有良好的開發應用前景。

技術領域

本發明涉及一種磷酸二酯酶4抑制劑的應用，尤其涉及一種磷酸二酯酶4抑制劑ZL-n-91的應用，屬于腫瘤生物學領域。

背景技術

癌癥已經成為人類死亡的重要原因，其中肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。在全球男性最高發癌癥中肺癌位于第二位，僅在2012年全球幾乎有160萬人死于肺癌，其中中國約占此類病例的1/3以上。肺癌是中國男性最高發癌癥，其中80％-85％是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。肺癌的傳統治療方法包括局部治療(包括手術治療、放射治療等)和全身性治療(包括傳統化療、分子靶向藥物治療等)。盡管現代醫學研究取得了巨大進步，肺癌在放療、化療、手術治療方面取得了一定進展，但整體預后較差，5年生存率不足15％。因此尋找治療肺癌的新方法，也成為了科學家們亟待解決的問題。

磷酸二酯酶(簡稱PDEs)具有水解細胞內第二信使cAMP或cGMP的功能，從而影響這些第二信使所介導的信號通路，調節細胞功能。PDEs共分為11個亞型，其中磷酸二酯酶4(PDE4)特異性水解cAMP。PDE4主要分布于各種炎性細胞內，包括肥大細胞、巨噬細胞淋巴細胞、上皮細胞等，參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、中性粒細胞浸潤、血管平滑肌的增殖、血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程，對中樞神經系統功能、心血管功能、炎癥/免疫系統、細胞黏附等都有影響。研究顯示，PDE4抑制劑(PDE4i)具有抗炎、抗過敏、抗血小板活化作用。其作用機制主要涉及：1)抑制多種炎癥介質/細胞因子的釋放，能夠抑制IL-4、IL-5基因的表達；2)抑制白細胞的激活(如呼吸爆發)，抑制白細胞游走；3)抑制細胞粘附因子(CAM)的表達或上調；4)誘導產生具有抑制活性的細胞子，如IL-6；5)誘導細胞凋亡；6)刺激內源性激素和兒茶酚胺類物質的釋放。

雖然已經開發或正在開發的PDE4抑制劑針對的疾病主要是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、炎癥性腸疾病、關節炎等。但是，很多研究表明PDE4抑制劑對于惡性腫瘤也有顯著的抑制作用。Patricia Goldhoff給裸鼠異種移植入人腦星形膠質母細胞瘤細胞U87后，使用PDE4抑制劑可以延長小鼠生存期。2006年Motoshi Narita發現PDE4i可以抑制人黑色素瘤細胞的生長，Petros X.E.Mouratidis發現在胰腺癌細胞中加入PDE4抑制劑CC-8075和CC-8062后，可以使其細胞增殖降低和細胞凋亡增加。

現有的PDE4i主要有咯利普蘭(Rolipram)、西洛司特(Cilomilast)、羅氟司特(Roflumilast)等。由于Rolipram和Cilomilast引發頭暈、頭痛和惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，影響了藥物在臨床中推廣應用。導致胃腸道不良反應的可能原因之一是PDE4抑制劑特異性差，從而中度選擇性地抑制了整個PDE家族。如Cilomilast對PDE4的Ki＝92nM，僅是PDE1、2、3、5的Ki的500到1000倍。因此使用較高劑量Cilomilast會與其他PDE家族成員發生作用從而產生副作用。事實上，大多數PDE4抑制劑，在高劑量時產生嘔吐的副作用是普遍現象。Roflumilast雖然已經通過美國FDA批準上市用于治療COPD，降低肺部的炎癥、抵抗氧化應激、有效的緩解肺部的纖維化、增強粘膜的清除能力以及氣道的重塑等等。但是也有不良反應，主要表現為腹瀉、體重下降、惡心、心房纖顫及精神方面疾病的加重(如失眠、焦慮、抑郁)等。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種磷酸二酯酶4抑制劑ZL-n-91在制備抗肺癌增殖及轉移藥物中的應用。