[發明專利]注射用多西他賽組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610080696.2
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN105534904B
• 公開（公告）日: 2017-07-18
• 發明（設計）人: 游劍;姜新東;李青坡
• 申請（專利權）人: 索安克（上海）投資有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/44;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 陸巖

技術領域

本發明涉及注射用多西他賽組合物及其制備方法。

技術背景

多西他賽(又稱多西紫杉醇、多烯紫杉醇)是一種以微管為靶點的抗腫瘤藥物，它的前體是從歐洲紫杉的針葉中提取的，多西他賽經半合成而獲得，屬于細胞周期特異性藥物，且其作用于M期，能促進微管異常聚合并保持其穩定，從而抑制細胞有絲分裂時紡錘體的形成以及微管的其他功能，由此導致腫瘤細胞死亡，具有較高的抗腫瘤活性。與紫杉醇相比，多西他賽具有更強的微管蛋白親和力和更長的細胞內停留時間，約是紫杉醇的2倍，因此對腫瘤細胞的破壞力更強。多西他賽對乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌和頭頸癌等都有良好的臨床療效。而且，多西他賽對一部分高表達P-糖蛋白、以及其它多藥耐藥蛋白的多藥耐藥細胞株亦具有敏感性。由此可見，多西他賽是目前腫瘤化療研究的熱點藥物之一，具有廣泛的應用前景。

目前，多西他賽上市劑型僅為注射液，商品名為泰索帝(axotere)。該注射液由安萬特公司生產，于1995年4月在墨西哥首次上市，現已在我國獲準上市。此注射液是將藥物溶解于吐溫80中分裝。臨床使用前，必須先用13％乙醇水溶液稀釋至10mg/ml，在給藥時進一步用0.9％的生理鹽水或5％葡萄糖注射液稀釋，使最終藥物濃度達到0.3mg/mL-0.74mg/ml，稀釋后的注射液應在4小時內使用。但是，該多西他賽注射液存在以下不足：

(1)臨床使用前多西他賽注射液需進行兩步稀釋，對臨床的使用帶來極大的不便，且增加了制劑污染的風險；

(2)處方中使用吐溫-80溶解藥物，靜脈注射吐溫-80可能引發患者的嚴重不良反應，包括嚴重的過敏反應和外周神經病變；

(3)采用13％的乙醇溶液作為稀釋劑，然而乙醇在注射給藥時會產生較大的刺激性，事實上，注射劑應盡可能降低乙醇的用量(《藥劑學》第五版，崔福德主編，人民衛生出版社)；

(4)2014年6月，FDA多次發出警告，多西他賽注射液(以往所有廠家生產的多西他賽注射液在臨床配伍后均含有一定量的乙醇)可能會引起酒精中毒。

(5)多西他賽注射液稀釋后需盡快使用，應在4小時內使用，這對多西他賽的臨床使用帶來不便，同時還有可能造成藥物的極大浪費。

另外，專利文獻1公開了一種多西他賽藥物組合物注射劑，其由多西他賽、無水乙醇以及聚山梨醇酯-80組成，該制劑在一定程度上解決了多西他賽注射劑的穩定性問題，但是該制劑在使用時需要配合其專用的稀釋劑才能夠在應用時避免多西他賽藥物的析出，因此，所用的專用稀釋劑有可能造成在使用時對制劑造成污染的風險，另外，使用無水乙醇作為溶劑可能會引起酒精中毒(FDA已多次發出警告)。專利文獻2公開了一種供注射用的多西他賽組合物，其通過調整制備工藝而解決了在制備過程中析出多西他賽的問題，但是，其同樣無法克服在給藥時在將該組合物加入到生理鹽水中時會導致多西他賽析出這一問題，同時該工藝復雜，對長期穩定性也未作考察。專利文獻3公開了一種多西他賽凍干微乳及其制備方法，原料配比按重量百分比計包括：多西他賽0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性劑5-30份，助表面活性劑0-40份，親水相5-85份，助溶劑0-15份，抗氧化劑0-5份，凍干保護劑1-40份，其中，表面活性劑為聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和山梨醇酐單油酸酯中的一種或多種，然而這些表面活性劑在臨床應用上存在安全隱患，如過敏反應、刺激性等。

另外，雖然作為其他的新技術例如納米技術、脂質體技術、微球技術等已嘗試用于多西他賽增溶的研究，并從一定程度上改善了現有多西他賽制劑的若干不足，但是這些新制劑仍然存在各自的缺陷：例如脂質體制劑包封率低、易泄漏、穩定性差；微球制劑存在載藥量有限、穩定性差、難以耐受熱壓滅菌等諸多問題等。這些難以克服的缺陷嚴重阻礙了多西他賽新型制劑的產業化發展和臨床實際應用。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：CN101584659B

專利文獻2：CN101862319B

專利文獻3：CN103301061A

發明內容

本發明所要解決的課題