[發明專利]用于治療神經性障礙的乙酰乙酸的單甘油酯及其衍生物

在審

• 申請號: 201610080587.0
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN105640931A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: S·T·漢德森
• 申請（專利權）人: 艾克塞拉公司
• 主分類號: A61K31/22
• 分類號: A61K31/22;A61P25/16;A23L2/38;A23L2/39;A23L33/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 韓威威

本申請是申請日為2009年7月2日、申請號為200980128636.1、 發明名稱為“用于治療神經性障礙的乙酰乙酸的單甘油酯及其衍生物” 的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于治療、預防、抑制或減輕與神經元代謝減退有關的 神經學疾病的方法，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、弗里德賴希共濟失 調癥(FRDA)、GLUT1-缺陷型癲癇、矮妖精貌綜合征和Rabson-Mendenhall 綜合征、冠狀動脈繞道移植術(CABG)、癡呆、麻醉誘發的記憶喪失、與 年齡有關的記憶缺陷(AAMI)、外傷性腦損傷(TBI)、亨廷頓病和許多其它 疾病。

背景技術

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)是主要影響老年人的漸進性神經變性疾病。在 1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov，1984)提出，AD源自膽堿能 神經元的亞群中的代謝速率降低。但是，已經變得清楚的是，AD不限于 膽堿能系統，而且涉及許多類型的遞質系統和幾個離散的腦區域。降低 的代謝速率似乎與葡萄糖利用的減少有關。腦成像技術已經揭示了AD患 者的腦中放射性標記的葡萄糖的攝取的減少，且這些缺陷可以在發生癡 呆的臨床跡象之前較好地被檢測出來(Reiman,Caselli等人1996)。腦 葡萄糖代謝的測量表明，AD中的葡萄糖代謝減少了20-40％，導致ATP的 危險的較低的水平。

葡萄糖代謝減少的原因仍然尚未明確，但是可能與淀粉樣蛋白前體 蛋白(APP)的加工有關。改變APP的加工的突變已經涉及早發AD。早發 病例發生在60歲之前，并且在許多情況下，已經與3個基因：APP、早 老素1(PS1)和早老素2(PS2)中的突變有關。這些基因中的突變導致APP 蛋白的異常加工(綜述參見(Selkoe1999))。在檢查時，這些病理學突變 導致腦葡萄糖代謝的早期缺陷。攜帶在APP670/671處的雙突變(稱為“瑞 典突變”)的個體表現出顳葉中的葡萄糖代謝的病理學降低，這經常在癡 呆的臨床表現之前顯現。攜帶APPV717F轉基因的小鼠表現出腦葡萄糖 代謝的區域性缺陷。另外，早老素基因中的突變可能直接增加對葡萄糖 缺乏的敏感性。

補償AD中減少的腦代謝速率的嘗試已經取得一些成功。AD患者中 血清酮體水平的升高會增加認知評分(Reger,Henderson等人2004)和 USP。但是，報道的這種方法需要施用大量脂肪以產生足夠水平的酮體。 因此，需要可以不消耗大量脂肪而升高酮水平的化合物。

帕金森病(PD)

帕金森病(PD)是一種漸進性神經變性疾病，是在阿爾茨海默病之后 的第二最常見的神經變性疾病。據估計，在一般美國人群中PD的患病率 是0.3％，且在超過85歲的人群中的患病率是4-5％。PD的特征在于運動 異常，包括震顫、肌強直、隨意運動缺乏和姿勢不穩。PD的主要神經病 理學特征是在黑質致密部(SNpc)中缺少多巴胺能神經元和在殘余多巴胺 能神經元中存在嗜曙紅性胞漿內包含體(Lewy體)。

PD的現有治療包括單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑、金剛烷胺(鹽酸金 剛烷胺制劑)或抗膽堿藥。這些藥劑可以適度改善輕度的征狀。但是，由 于大規模細胞損失，當需要多巴胺能治療時，美國神經病學學會(AAN) 推薦左旋多巴或多巴胺激動劑。典型地，將左旋多巴施用給需要那些改 善運動性殘疾的人，而將多巴胺激動劑施用給那些需要減少運動并發癥 的人。一般而言，在具有輕度疾病的年輕患者中施用多巴胺激動劑，而 在具有嚴重運動征狀的老年患者中施用左旋多巴。

盡管對早期PD的治療被認為是相對成功的，在用左旋多巴治療約5 年后，約40％的患者發展成運動障礙(即，無意識的舞蹈病樣運動或刻板 運動，所述運動涉及頭、軀干、四肢，偶爾涉及呼吸肌)?；颊呓洑v“磨 耗”效應，其特征在于來自單一左旋多巴給藥的益處減弱，造成帕金森 病征狀再次出現。患者還可能經歷“開-關”效應，其特征在于不可預知 的、突然的運動狀態的波動。因此，存在對更有效的PD治療、尤其是神 經保護性治療的需求。