[發明專利]巴瑞替尼的中間體及其制備方法及由該中間體制備巴瑞替尼的方法有效
| 申請號： | 201610080433.1 | 申請日： | 2016-02-04 |
| 公開（公告）號： | CN105541891B | 公開（公告）日： | 2017-11-28 |
| 發明（設計）人： | 吉民;許嬌嬌;王鵬;王影;蔡進 | 申請（專利權）人： | 東南大學 |
| 主分類號： | C07F5/02 | 分類號： | C07F5/02;C07D487/04 |
| 代理公司： | 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204 | 代理人： | 柏尚春 |
| 地址： | 210096 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 巴瑞替尼 中間體 及其 制備 方法 | ||
1.一種巴瑞替尼的中間體的制備方法，其特征在于，包括：
(a)堿催化下，氰甲基磷酸二乙酯與1-boc-3-氮雜環丁酮反應，得如式(2)結構的化合物2：
(b)脫去所述化合物2的Boc基團，得如式(3)結構的化合物3：
堿性條件下，所述的化合物3與乙基磺酰氯反應，得如式(4)結構的化合物4：
(c)在1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯存在下，所述的化合物4與4-吡唑硼酸頻哪醇酯反應，得巴瑞替尼的中間體，所述巴瑞替尼的中間體的結構如式(5)所示：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，反應在惰性氣體保護的有機溶劑中進行，反應溫度為20～35℃，反應時間為12～24h。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述的堿為氫化鈉或叔丁醇鉀；所述的有機溶劑選自乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、叔丁苯和二甲苯中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中，所述化合物3與乙基磺酰氯的反應在有機溶劑中進行，反應溫度為20～35℃，反應時間為12～24h。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氯化碳和四氫呋喃中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，反應在有機溶劑中進行，反應溫度為40～80℃，反應時間為3～8h；所述的有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇和二氧六環中的一種或幾種。
7.一種制備巴瑞替尼的方法，其特征在于，包括：
在鈀催化劑和氟化銫存在下，中間體與6-氯-7-脫氮嘌呤進行Suzuki偶聯反應，得式(6)所示的巴瑞替尼：
所述中間體的結構如式(5)所示：
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的鈀催化劑選自Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一種或幾種。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述Suzuki偶聯反應的反應溫度為90～110℃，反應時間為不少于32h。
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