[發明專利]一種預防骨質疏松癥藥物的制備方法在審
| 申請號： | 201610079450.3 | 申請日： | 2016-02-03 |
| 公開（公告）號： | CN105753836A | 公開（公告）日： | 2016-07-13 |
| 發明（設計）人： | 李函璞;李健之;劉海;池王胄;翟志軍;李建勛 | 申請（專利權）人： | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 |
| 主分類號： | C07D333/56 | 分類號： | C07D333/56 |
| 代理公司： | 上海一平知識產權代理有限公司 31266 | 代理人： | 崔佳佳;馬莉華 |
| 地址： | 201203 上海市浦*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 預防 骨質 疏松 藥物 制備 方法 | ||
1.一種[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(1)在惰性溶劑中，在堿、配體和鈀催化劑存在下，用式II化合物與式III化合物反應，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶劑中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物與式V化合物反應，得到式(VI)化合物；
(3)在惰性溶劑中，在路易斯酸存在下，用式(VI)化合物與硫基乙醇進行脫甲基反應；反應完成后，對反應體系進行鹽酸酸化從而得到式I化合物；
其中，所述的X選自下組：氯、溴、碘。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環，乙醇，異丙醇，或其組合；優選為乙醇、甲苯，或其組合。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(1)中，所述的配體選自下組：PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，Rac-BINAP，S-phos，X-phos；優選為S-phos，Rac-BINAP或X-phos。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(1)中，所述的鈀催化劑選自下組：氯化鈀，醋酸鈀，二(三苯基膦)二氯化鈀，四(三苯基膦)鈀，(dppf)PdCl2，優選氯化鈀。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(1)中，所述的堿選自下組：碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸銫，優選碳酸銫，碳酸鉀，或其組合。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其組合；優選為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(2)或步驟(3)中，所述的路易斯酸選自下組：三氯化鋁，三氯化硼，三溴化硼，濃硫酸，或其組合；優選三氯化鋁。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(3)中，所述的鹽酸酸化包括：
(3a)在脫甲基反應結束后，在反應體系中加入惰性溶劑和鹽酸，從而得到所述的式I化合物。
9.一種[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(1)在惰性溶劑中，在堿、配體和鈀催化劑存在下，用式II化合物與式III化合物反應，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶劑中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物與式V化合物反應，得到式(VI)化合物；然后在所述的反應體系中加入硫基乙醇，進行脫甲基反應；脫甲基反應完成后，對反應體系進行鹽酸酸化，從而得到式I化合物。
10.一種式IV化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(1)在惰性溶劑中，在堿、配體和鈀催化劑存在下，用式II化合物與式III化合物反應，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)。
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