[發(fā)明專利]一種達沙替尼的晶型及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610077730.0
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN107033137A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉飛;甘宗捷
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種達沙替尼的晶型，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

達沙替尼化學(xué)名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如式I所示：

達沙替尼可用于治療耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細胞急變期和髓細胞急變期)的成人患者。達沙替尼還可用于治療耐藥或不能耐受的費城染色體急性成淋巴細胞性白血病(Ph+ALL)患者。

CN1980909A、CN101891738A、CN102250084A、CN102040596A、WO2009053854等專利申請公開了達沙替尼的多種晶型。由于不同的晶型在穩(wěn)定性、生物利用度上有著很大的差別，因此有必要對藥物分子進行盡可能多的多晶型研究，以確保獲得最佳的晶型。本發(fā)明的目的在于提供一種新的達沙替尼晶型，其雜質(zhì)含量低，而且具有良好的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

出乎意料的是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種達沙替尼的晶體，該晶體具有極低的初始雜質(zhì)含量，并且，在活性成分儲存、制劑制備和制劑儲存的過程中均能保持優(yōu)良的穩(wěn)定性，活性成分基本不發(fā)生降解。

本發(fā)明提供的達沙替尼的晶體，其特征是X-射線粉末衍射光譜用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、18.7°和24.7°處有衍射峰；典型地，X-射線粉末衍射光譜用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、16.9°、18.7°、21.3°、22.1°、24.7°和27.9°處有衍射峰。

本發(fā)明提供的達沙替尼晶體的一個典型實施方案具有如下所示的X-射線粉末衍射光譜：

非限制性地，本發(fā)明提供的達沙替尼的晶體的一個典型實施方案具有如圖1所示的X-射線粉末衍射光譜。

非限制性地，本發(fā)明提供的達沙替尼的晶體的一個典型實施方案具有如圖2所示的差示掃描量熱(DSC)圖譜。在10K/分鐘的升溫速率下，有一個吸熱峰，該吸熱峰起始點在279℃，峰值為282℃。

本發(fā)明的另一個方面提供了一種達沙替尼晶體組合物，其中上述達沙替尼的晶體占晶體組合物重量的50％以上，較好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的上述達沙替尼晶體，或上述達沙替尼晶體組合物。

本發(fā)明的另一方面提供了上述達沙替尼晶體，上述晶體組合物，或上述藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途，優(yōu)選其在制備用于預(yù)防或治療慢性骨髓性白血病或急性成淋巴細胞性白血病的藥物中用途。

本發(fā)明的另一方面提供了一種制備上述達沙替尼的晶體或上述晶體組合物的方法，該方法所制備的晶體可以保證達沙替尼的高純度，其包括：

(1)將達沙替尼粗品溶于DMF，濃縮至大量固體析出，加入乙醇回流攪拌，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌；

(2)將步驟(1)得到的濾餅溶于乙醇和DMF的混合溶劑，加熱回流1小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，再用乙醇加熱回流1小時，冷卻至室溫后過濾，干燥。

在一些典型的實施方案中，步驟(1)中的達沙替尼與DMF的比例為1mg：3ml～7ml；優(yōu)選1mg：5ml。

在一些典型的實施方案中，步驟(2)的混合溶劑中，DMF和乙醇的體積比為1：5～15；優(yōu)選1：10。

在一些典型的實施方案中，步驟(2)中的干燥條件為90～115℃干燥，優(yōu)選在105℃下減壓干燥。

本發(fā)明中，樣品的X-射線粉末衍射光譜在下述條件下測定：儀器：Bruker D2 X射線衍射儀；測試條件：30kv 10mA；狹縫：0.6mm/3mm/0.8mm；靶型：Cu；角度范圍：5-40°；步長0.1s/0.02°。

本發(fā)明中，DSC光譜在下述條件下測定：儀器：Mettler 1型差熱分析儀；溫度范圍：30-270℃；升溫速率：10℃/min。

本發(fā)明中，達沙替尼的粗品可以參照CN200580011916.6中的制備方法制備得到。

本發(fā)明中，除了特別指定以外，所使用的乙醇均為無水乙醇。

本發(fā)明中，除了特別指定以外，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。

本發(fā)明中，除了特別指定以外，室溫指20℃至25℃。

本發(fā)明中，雜質(zhì)A具有如下所示的結(jié)構(gòu)：