[發明專利]一種長效低毒和具有氧化響應的鐵離子螯合劑

有效

• 申請號: 201610076941.2
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105504088B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 田猛;陳茜;李浩;鄭峻;游潮
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C08B37/04
• 分類號: C08B37/04;A61P3/00;A61P25/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙)51222
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及聚合物，具體涉及一種去鐵胺接枝氧化海藻酸鈉，還涉及其作為鐵離子螯合劑的應用。

背景技術

鐵離子過載與各種疾病相關，如腦出血后血紅蛋白降解產生的鐵離子會導致嚴重的腦損傷，如腦水腫、神經元死亡、腦萎縮及神經功能的缺失等。

去鐵胺是一種鐵離子鰲合劑，在臨床上已經使用了30余年，用于治療各種原因引起的急慢性鐵過載。然而，在血液中的去鐵胺會被體內的酶快速降解，其半衰期僅為20分鐘。因此要達到一定的藥效就需要大劑量攝入，但是在大劑量下該藥會導致毒性作用。因此，在臨床上所以臨床上一直采用低劑量下長時間的靜脈注射來維持其在體內的濃度以達到一定的治療效果，治療時十分不便，也容易產生累積毒性。

海藻酸鈉是一種天然多糖，其結構為β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)的無規嵌段共聚物，其結構式和連接方式如下：

目前尚沒有將海藻酸鹽與去鐵胺結構基團相結合的報道。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種以海藻酸鈉為載體的去鐵胺。

本發明提供了一種改性氧化海藻酸鈉，它是去鐵胺接枝的改性氧化海藻酸鈉。

進一步地，它具有下述式(Ⅰ)所示的結構：

R_n-CH₂-DFO (Ⅰ)

其中，R_n表示氧化海藻酸鈉主鏈，DFO表示去鐵胺基，結構如下：

進一步地，去鐵胺基的數量/海藻酸鈉結構單元＝0.05～0.5。

本發明中，所述“海藻酸鈉結構單元”指的是未被氧化的糖醛酸結構單元(G單元或M單元)與氧化后的糖醛酸結構單元(包括接枝和未接枝的)之和，例如圖1中海藻酸鈉-鐵離子螯合劑，該片段中所示的海藻酸鈉結構單元的數量為4，去鐵胺基的數量為3。

進一步地，所述氧化海藻酸鈉的氧化度為5％～42％。

進一步地，所述改性氧化海藻酸鈉的重均分子量為10000-300000Da。

更進一步地，所述改性氧化海藻酸鈉的重均分子量為62000-290000Da。

進一步地，所述改性氧化海藻酸鈉在2931cm^-1、2858cm^-1和1460cm^-1處有紅外吸收峰；在核磁氫譜1.2-3.5ppm和3.6-4.9ppm的化學位移處有峰。

本發明還提供了一種制備所述接枝氧化海藻酸鈉的方法，包括以下步驟：

取氧化海藻酸鈉，溶于水中，加入去鐵胺反應完全，再加入硼氫化試劑反應，分離純化即得。

進一步地，所述硼氫化試劑選自氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉。

進一步地，步驟(2)中，所述硼氫化試劑選自氰基硼氫化鈉或/和硼氫化鈉。

進一步地，所述步驟(2)中，是先加入氰基硼氫化鈉，再加入硼氫化鈉。

進一步地，所述氧化海藻酸鈉與去鐵胺的質量比為1：1～1：3.6；所述硼氫化試劑與去鐵胺的摩爾比為3:1。

本發明還提供了所述改性氧化海藻酸鈉作為鐵離子螯合劑的應用，具體的機理如圖1的海藻酸鈉-去鐵胺螯合劑所示。

本發明的去鐵胺接枝氧化海藻酸鈉解決了傳統鐵離子螯合劑去鐵胺的缺點，利用親水生物相容好的海藻酸鈉對去鐵胺進行了化學修飾。經試驗證明，其不但可以對去鐵胺起到保護的作用，避免被體內的酶快速降解，提高其半衰期和降低毒性，而且引入的海藻酸鈉分子鏈段還能響應由于鐵離子過載產生的氧化環境而快速降解從而排除體外，避免產生積累毒性。因此，相比于目前臨床上直接使用去鐵胺，本發明制備的新型藥物可同時提供長效低毒去鐵和氧化響應降解的功能。同時，本發明產品所需的生產條件要求較低、容易實現，并且原材料來源廣泛，價格低廉，具備廣闊的應用前景。

顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

附圖說明

圖1為本發明海藻酸鈉-去鐵胺螯合劑的合成及去鐵胺螯合鐵離子示意圖。

圖2為Alg1、Alg2、DFO、ADA1、ADA2、Alg-DFO1和Alg-DFO2的紅外圖譜。