[發明專利]吡咯并三嗪酮衍生物

有效

• 申請號: 201610076379.3
• 申請日: 2016-02-01
• 公開（公告）號: CN105646497B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 王小龍;李福衛
• 申請（專利權）人: 南京格亞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61K45/06;A61P9/00;A61P9/10;A61P31/12;A61P7/04;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務所 32346
• 代理人: 蔣海軍

本發明屬于醫藥化工領域，具體而言是涉及吡咯并三嗪酮衍生物和它們用于藥物的用途。確切而言，本發明涉及的化合物具有抑制聚(ADP?核糖)聚合酶活性的用途，該酶也稱聚(ADP?核糖)合成酶和聚ADP?核糖基轉移酶，普遍被稱為PARP。本發明化合物具有如下特征：式(1)化合物，X可以是NR^X或CR^XR^Y；如果X是NR^X，則n是1或2，如果X是CR^XR^Y，則n是1；R^X可選自H，可被取代的C_1?20烴基、C_5?20芳基、C_3?20雜環基、酰胺基、硫代酰胺基、酯、酰基以及磺酰基；R^Y取自H，羥基，氨基等；或者R^X和R^Y可以一起構成螺?C_3?7環烴基或雜環基；R₂和R₃都是H，或是當X＝CR^XR^Y時，R₂，R₃，R^X和R^Y與它們所連接的碳原子一起可以構成可被取代的稠和芳香環；R₁選自H或鹵素；R₄選自H或鹵素。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體而言是涉及吡咯并三嗪酮衍生物和它們用于藥物的用途。

背景技術

本發明涉及的化合物有抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的用途，該酶也稱聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基轉移酶，普遍被稱為PARP。

該酶是存在于多數真核細胞內、具有多聚腺苷酸二磷酸核糖基(PAR)催化活性的蛋白酶，參與單鏈DNA損傷的感知與修復。該酶家族約有18種亞型，根據同源性程度的不同，將其分為3大組：PARP-1組，包括PARP-1～PARP-4，PARP-6，PARP-8和PARP-16；tankyrase組，包括PARP-5a～PARP-5c；第III組，包括PARP-7，PARP-9～PARP-15(Nguewa PA，Fuertes MA，Valladares B，et al.Prog Biophys Mol Biol，2005，88(1)：143-172)。

PARP-1是最先被發現的，在所有亞型中所占比例最大，發揮著90％以上的功能，包括介導DNA修復、通過消耗細胞能量池導致細胞機能障礙與壞死、促進炎癥基因轉錄等，涉及到多種疾病的治療，包括中風、神經退行性疾病、心肌缺血、癌癥、炎癥和糖尿病等(Peralta-LealA，Rodriguez-Vargas JM，Aguilar-Quesada R，et al.Free Radic BiolMed，2009，47(1)：13-26)。

PARP-1主要由三個區域組成：(1)約46kDa的N端DNA結合區，包括細胞凋亡蛋白酶切割位點(caspase-3cleavage site)、3個鋅指結構以及核定位信號區(nuclearlocalization signal)，這個區域通過Zn I、ZnII結構參與識別DNA的損傷以及介導PARP-1與DNA的結合，Zn III則調節該區的活性；(2)一個22kDa的中心自修飾區域，包含15個高度保守的谷氨酸殘基，被認為是自身聚腺苷二磷酸核糖化的靶位；(3)54kDa的C端催化區，包括形成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的結合位點和合成聚腺苷二磷酸核糖(PAR)的催化位點(Langelier MF，Servent KM，Rogers EE，et al.J BioChem，2008，283(7)：4105-4114)。