[發明專利]一種煙酸小檗堿偶合物制備方法及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201610076091.6
• 申請日: 2016-01-30
• 公開（公告）號: CN105732609A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 何勇;高永好;吳宗好;封保龍
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4545;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06
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技術領域

本發明涉及食品制藥技術領域，具體涉及煙酸衍生物在制備預防或治療肥胖及相關疾病或癥狀的產品中的應用。

背景技術

全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風，而高脂血癥引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥)藥的全球年銷售額近80億美元，成為當年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發降血脂藥物具有重大的社會效益和市場前景。煙酸在體內轉化為煙酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶I)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔酶II)，為脂質氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。煙酸可減低輔酶A的利用；通過抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影響血中膽固醇的運載，大劑量可降低血清膽固醇及甘油三酯濃度。煙酸有周圍血管擴張作用。對Ⅱ-型糖尿病和代謝綜合征的治療也有較好的作用，市場前景良好。

小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國醫藥典籍中早有記載。《別錄》：“主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調胃厚腸，益膽，療口瘡”。其炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》：“凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二伏時，漉出，于柳木火中焙干用。”近年來，BBR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強療效。2004年，中國醫學科學研究院的科學家在NatureMedicine上發表的結果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes發表的結果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂養小鼠以及db/db小鼠的實驗中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效。

然而由于煙酸的水溶性較差，口服生物利用不高，限制了其藥效的充分發揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，煙酸類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高煙酸類藥物和小檗堿的生物利用度并發揮兩者的協同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。

發明內容

本發明提供式(I)的衍生物制備方法和其作為治療2型糖尿病、調節血糖和血脂的藥物中應用。通過藥理學方面實驗發現，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是煙酸類藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優異調節2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用體現在可以改善口服葡萄糖耐量、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯的量等。

本發明提供式(I)的衍生物，結構如下：

式(I)中，R為以下官能團，但不限于此。

R1＝H或C1～C18直鏈或支鏈烷烴。

式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟：

(1)將鹽酸小檗堿溶于0.01～5mol/L無機堿溶液中；

(2)向步驟(1)所得的溶液中加入式(I)所述相應酸化合物溶液，60-70℃加熱攪拌1-8h；

(3)將反應產物進行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)所述化合物；

步驟(1)中的無機堿溶液：其特征在于鹽酸小檗堿與無機堿摩爾比為1:1～1:3，優選1:0.95～1.05；其中無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上；溶液為0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優選70％乙醇溶液；

步驟(2)中相應酸化合物溶液是指，是指相應酸化合物溶于0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優選70％乙醇溶液；

本發明提供式(I)的衍生物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調節血糖和血脂。

具體實施例

通過以下實施例以更好的說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。

實施例1

煙酸小檗堿偶合物的合成