[發(fā)明專利]一種青霉胺鼻凝膠劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610075591.8
• 申請(qǐng)日: 2016-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN105534882B
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高慧玲;郭靜文;王占友;王璞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東北大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K31/198;A61K47/36;A61K47/24;A61P25/28;A61P17/00
• 代理公司: 沈陽東大知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21109
• 代理人: 梁焱

一種青霉胺鼻凝膠劑及其制備方法，所述鼻凝膠由如下重量百分比的原料制成：青霉胺0.1~1%，殼聚糖1~5%，β?甘油磷酸鈉2~8%，酸溶液0.05~0.5%，去離子水85~98%。制備方法為（1）按照所述質(zhì)量百分比，室溫下將D?青霉胺溶解于酸溶液中，攪拌至完全溶解；（2）加入殼聚糖攪拌溶解，控制攪拌速度為200~1000r/min；（3）控制溫度0~4°C，保溫?cái)嚢?0~60min；（4）加入β?甘油磷酸鈉，0~4°C攪拌10~40min，控制攪拌速度為100~800r/min，得到青霉胺鼻凝膠劑。本發(fā)明的青霉胺鼻凝膠劑在動(dòng)物模型試驗(yàn)中表現(xiàn)具有減少老年斑和治療阿爾茨海默病的療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鼻凝膠的制備，具體涉及一種青霉胺鼻凝膠劑及其制備方法。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見的一種類型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。隨著人口的老齡化，AD的發(fā)病率逐年上升，患病率研究顯示，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍^[1]。AD晚期患者生活不能自理，給患者、家庭和社會(huì)均帶來沉重的痛苦和負(fù)擔(dān)。目前，AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，深入研究AD發(fā)病機(jī)理與防治策略具有重要的理論意義和現(xiàn)實(shí)意義。

AD特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍?β-amyloid peptide，Aβ)沉積形成的細(xì)胞外老年斑和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)。其中Aβ的細(xì)胞毒性及其腦內(nèi)沉積是導(dǎo)致AD腦內(nèi)神經(jīng)元死亡的重要原因^{[2, 3]}。Aβ由跨膜蛋白β-淀粉樣蛋白前體蛋白 (amyloid-β precursor protein, APP)的淀粉樣代謝途徑，即經(jīng)過 β-分泌酶 (BACE1) 和γ-分泌酶依次酶切產(chǎn)生。首先，APP膜外區(qū)被BACE1 剪切，產(chǎn)生可溶性APPβ (sAPPβ) 并分泌到細(xì)胞外，然后剩余在膜上的C99的跨膜區(qū)域進(jìn)一步被γ-分泌酶剪切，由此產(chǎn)生Aβ且也被分泌到細(xì)胞外。在AD的發(fā)病過程中，APP淀粉樣代謝途徑被激活，產(chǎn)生的大量Aβ以可溶性Aβ或以寡聚肽Aβ形式存在于細(xì)胞外，具有極強(qiáng)的神經(jīng)毒性，能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡以及相關(guān)的神經(jīng)功能障礙或喪失，隨著AD病程的進(jìn)展，Aβ在腦內(nèi)逐漸沉積并最終聚集成老年斑。Aβ的產(chǎn)生和沉積導(dǎo)致腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元死亡和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活等，引起學(xué)習(xí)記憶能力減退直至癡呆等進(jìn)行性神經(jīng)退行性臨床癥狀^[4]。因此，減少Aβ的形成，抑制Aβ的沉積，是預(yù)防和治療AD的根本途徑。

研究表明，Aβ是一個(gè)擁有多金屬鍵合位點(diǎn)的金屬蛋白，其N端的6，13，14位組氨酸殘基是金屬離子鍵合的關(guān)鍵位點(diǎn)^{[1, 4]}。Aβ并不是自發(fā)地聚集，而是與腦中的過量金屬(如Cu²⁺，Zn²⁺)發(fā)生了一種年齡依賴性的作用，它使Aβ沉淀為富含金屬的斑塊。青霉胺，英文名稱為D(-)-Penicillamine，中文別名為D-青霉胺；二甲基半胱胺酸，CAS號(hào)為52-67-5，分子式為C5H11NO2S，在臨床上主要用于Wilson疾病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，還用于重金屬中毒的解毒治療。最近的研究表明，D-青霉胺能夠減弱阿爾茨海默病人血清中的氧化應(yīng)激反應(yīng)^{[5, 6]}，減少血紅蛋白中銅鋅超氧化物歧化酶的活性^{[5, 7]}。提示D-青霉胺可能是防治AD的藥物之一。而揭示D-青霉胺預(yù)防和治療AD的機(jī)理，對(duì)尋找AD新的治療靶點(diǎn)具有重要的意義。D-青霉胺具有高度的親水性，但不易于通過血腦屏障^[8]。因此，亟需一種D-青霉胺新劑型作為藥物傳遞系統(tǒng)，將親水性青霉胺有效的轉(zhuǎn)運(yùn)至腦組織內(nèi)為基礎(chǔ)，來驗(yàn)證D-青霉胺影響Aβ產(chǎn)生和老年斑形成的機(jī)理。