[發明專利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的制備

有效

• 申請號: 201610075540.5
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN107033162B
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 門萬輝;金聯明
• 申請（專利權）人: 湖北凌晟藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/10
• 分類號: C07D501/10;C07D501/24
• 代理公司: 襄陽中天信誠知識產權事務所 42218
• 代理人: 何靜月

本發明屬于頭孢菌素類藥物中間體合成領域，公開了7?苯乙酰胺?3?氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯（簡稱GCLE）的制備方法，本發明以青霉素G鉀鹽為初始原料，首先與對甲氧基芐氯反應，過氧乙酸氧化，制得青霉素亞砜酯，青霉素亞砜酯先與2?巰基苯并噻唑反應，再與苯亞磺酸作用得開環物，開環物和氯氣作用，在甲醇溶劑下，用甲醇鈉閉環，得到7?苯乙酰胺?3?氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯，本發明溶劑簡單易回收，反應條件溫和，操作簡便，易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯（簡稱GCLE）的制備方法。

背景技術

7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯（簡稱GCLE）是重要的抗生素原料，它是重要的半合成抗生素母核之一，是既7-ACA、7-ADCA之后的又一新的母核，以此為先導化合物，可以制得C3位含雙鍵、硫甲基、季銨鹽等新一代頭孢藥物。如頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢丙烯、頭孢妥侖匹酯、頭孢他啶。由于其3位為-CH₂Cl基，而更具活性、更易合成新的頭孢菌素。有關7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的制備方法主要有：

一、青霉素亞砜酯的合成：

1、采用青霉素G鉀鹽為起始原料，先與對甲氧基芐氯酯化（或先用過氧乙酸氧化，再酯化），再經過氧乙酸氧化，生成青霉素亞砜酯。

2、對甲氧基芐氯用對甲氧基芐醇與濃鹽酸反應制得。

3、青霉素G鉀鹽進行酯化反應時，采用DMF，丙酮，乙酸乙酯做溶劑，反應結束后濃縮去除溶劑，用二甲苯溶解，水萃取，去氧化。

4、過氧乙酸氧化后，用水洗滌，再用含水甲醇重結晶，收率90%，含量98%。

二、氮雜丁酮亞磺酸中間體的合成

1、開環（青霉素苯并噻唑酯）

采用二氧六環、甲苯或二氧六環與甲苯的混合溶劑做溶劑，在90~116℃進行開環反應，去除溶劑，用二氯甲烷溶解進行分相，或用含水的乙醇或異丙醇溶解。

2、置換（氮雜丁酮亞磺酸中間體）

采用二氯甲烷溶解，在鹽酸和苯亞磺酸鈉非均相體系中，進行置換反應。去除二氯甲烷，在含水異丙醇或乙醇中結晶，或直接用含水異丙醇或乙醇溶解后，直接與苯亞磺酸進行置換反應，兩步總收率85-95%，含量98%。

三、關于GCLE合成

1、氯化

一般采用二氧六環或乙酸乙酯作溶劑，用次氯酸鈉或電解氯化，轉化率一般在80%，去除溶劑，用DMF，或甲醇與乙醇的混合溶劑溶解。

2、閉環

在DMF溶液中，用氨水或液氨閉環（加鹽酸，終止反應），在水溶液中析出粗品，用甲醇重結晶，含量95-96%，但收率低。在甲醇與乙醇的混合溶劑中閉環，混合溶劑難回收，增加制造成本。

上述各方法均未能解決GCLE收率低、工業化生產成本高的問題，主要不足為：

1、采用DMF，丙酮，乙酸乙酯體系進行酯化反應，需要將反應溶劑濃縮，再用二甲苯溶解，去氧化，濃縮過程，增加動力消耗，溶劑損耗大，成本高。

2、現有方法中的開環一般用甲苯作溶劑，但由于開環溫度較高，需要116℃回流，不好控制，反應雜質多，顏色深，開環轉化率低。

3、次氯酸鈉氯化或電解氯化，設備復雜，用次氯酸鈉氯化，易形成多氯代物。

4、采用二甲基甲酰胺做溶劑，制備的GCLE粗品需要精制，產品收率降低，用甲醇乙醇混合溶劑作為閉環溶劑，溶劑回收困難，實現工業化生產難度較大。

發明內容