[發明專利]一種穩定的麻醉藥物脂肪乳及其制備方法

在審

• 申請號: 201610075243.0
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105663042A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 林靜文;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 北京藍丹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4174;A61K47/24;A61P23/00;A61P25/20
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種麻醉藥物環丙基MOC-美托咪酯脂肪乳及 其制備方法。

背景技術

依托咪酯[R(+)-1-(1-苯乙基)-1氫-咪唑-5-羧酸乙酯]是一種獨特的全身麻醉誘 導劑和鎮靜劑，其安全性明顯高于巴比妥類藥。R型依托咪酯的治療指數顯著高于其他全身 麻醉藥。臨床前的動物研究也顯示注射依托咪酯只引起極微弱的血流動力學改變和呼吸抑 制。依托咪酯安全界限大，清醒迅速安全，對呼吸無明顯抑制，對術中無記憶，心血管系統穩 定，特別適用于老年、體弱、血容量較低以及具有心血管疾病的患者。1983年Ledingham的研 究發現依托咪酯可抑制腎上腺皮質功能。依托咪酯抑制腎上腺皮質合成11-β羥化酶，大劑 量抑制β-碳鏈酶，單劑量使用依托咪酯可使腎上腺皮質對刺激的反應減慢4-6小時。由于其 對腎上腺皮質類固醇合成的抑制作用非常強效且時間長，其臨床應用受到限制。

MOC-依托咪酯保留了依托咪酯重要的有利藥理特性，包括快速起效，催眠效力高， 血流動力學穩定。它在依托咪酯原有的酯環上連有一個酯鍵末端，它可以迅速被血液和組 織中的非特異性酯酶代謝。在動物實驗中MOC-依托咪酯的麻醉作用只持續幾分鐘，其對腎 上腺的抑制持續30min，比依托咪酯明顯縮短。但是其效能低，降解快，并且代謝產物會在腦 中累積，麻醉蘇醒延遲。

為減緩MOC-依托咪酯的降解速率，對其結構進行重新設計，得到環丙基MOC-美托 咪酯(CPMM)，在不同種屬中進行測試的結果表明，與MOC-依托咪酯相比，其麻醉作用時間是 其4倍，麻醉效力是其8倍，所需劑量小，代謝物的累積大大減少，麻醉恢復迅速(約為5分 鐘)，腎上腺作用恢復迅速(小于30分鐘)。目前并沒有關于環丙基MOC-美托咪酯制劑的報 道。

專利CN201210415043公開了一種注射用依托咪酯組合物，加入聚乙二醇-12-羥基 硬脂酸酯所形成的組合物粒徑較小，外觀透明。專利CN201310027567提供一種穩定的依托 咪酯脂肪乳劑，其采用較低pH4.5-7.0來防止依托咪酯的雜質依托咪酸含量的增加。專利 CN201510096942公開了一種穩定的依托咪酯脂肪乳劑，通過調整乳化劑磷脂中PC、PE、PG的 比例獲得一種穩定性和安全性更高的制劑。

對于環丙基MOC-美托咪酯(CPMM)而言，其結構上有兩個酯鍵，與依托咪酯相比，更 容易水解。為了便于CPMM在臨床上的使用，有必要提供一種更適合CPMM的穩定性和安全性 較高的脂肪乳劑。

發明內容

本發明提供一種穩定的麻醉藥物環丙基MOC-美托咪酯脂肪乳及其制備方法。

所述環丙基MOC-美托咪酯脂肪乳脂肪乳包含環丙基MOC-美托咪酯，注射用油，磷 脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，其中各組分的重容百分比如下：

上述環丙基MOC-美托咪酯脂肪乳中環丙基MOC-美托咪酯的重容百分比優選為 0.05-0.5％w/v。

上述環丙基MOC-美托咪酯脂肪還含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分 比小于等于0.18％w/v，更優選為0.06～0.18％w/v。

所述磷脂酰膽堿為天然來源的磷脂酰膽堿及其鹽，合成的磷脂酰膽堿及其鹽或它 們的任意組合；所述合成的磷脂酰膽堿選自二硬脂?；字Ｄ憠A，二油?；字Ｄ憠A， 二棕櫚?；字Ｄ憠A，二肉豆蔻?；字Ｄ憠A，二癸酰基磷脂酰膽堿，二月桂?；字? 酰膽堿，二芥酰基磷脂酰膽堿，1-硬脂?；?2-油酰基磷脂酰膽堿，1-棕櫚酰基-2-油?；? 脂酰膽堿，1-肉豆蔻酰基-2-油?；字Ｄ憠A，1-硬脂?；?2-棕櫚?；字Ｄ憠A，1-硬 脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿，1-棕櫚酰基-2-硬脂?；字Ｄ憠A，1-棕櫚酰基-2-肉 豆蔻?；字Ｄ憠A，1-肉豆蔻?；?2-硬脂酰基磷脂酰膽堿，1-肉豆蔻酰基-2-棕櫚?；? 磷脂酰膽堿或其組合。

所述磷脂酰肌醇為天然來源的磷脂酰肌醇及其鹽、合成的磷脂酰肌醇及其鹽或它 們的任意組合；所述合成的磷脂酰肌醇選自二硬脂?；字＜〈?，二油酰基磷脂酰肌醇， 二棕櫚?；字＜〈?，二肉豆蔻?；字＜〈迹?-棕櫚?；?2-油酰基磷脂酰肌醇，二 芥酰磷脂酰肌醇，二月桂酰磷脂酰肌醇或其組合。