[發明專利]一類7-epi-巴卡亭III衍生物，及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610074765.9
• 申請日: 2016-02-02
• 公開（公告）號: CN107021943B
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 朱維良;李釗;李波;王桂敏;張勇;徐志建;蔡婷婷;陳凱先
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07D405/12;A61K31/337;A61K31/4045;A61K31/4178;A61K31/397;A61K31/4025;A61K31/4427;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李海明

本發明提供了一種通式1所示的7?epi?巴卡亭III衍生物或其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和用途。通式1所示的7?epi?巴卡亭III衍生物或其藥學上可接受的鹽可用于治療癌癥，特別是前列腺癌(prostate carcinoma)、非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、卵巢癌等。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療領域，更具體涉7-epi-巴卡亭III衍生物、其的制備方法、藥物組合物和用途。該類化合物可用于治療癌癥，特別是前列腺癌(prostatecarcinoma)、非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、卵巢癌等。

背景技術

微管蛋白(tubulin)作為胞質蛋白，幾乎存在于所有的真核細胞生物中，其分為α，β，γ三種類型，主要功能是聚合形成圓柱形微管纖維從而構成微管形成紡錘體參與到細胞的有絲分裂當中^1,2。抑制或促進微管的形成從而阻滯細胞的有絲分裂，是目前治療癌癥³和老年黃斑變性⁴的重要手段。此外，一水合谷氨酸鈉尿酸鹽(痛風的主要致病因子)會通過與微管蛋白相關的通路機制導致中性粒細胞對促炎蛋白的釋放。所以，抑制微管蛋白的聚合對于痛風以及痛風性關節炎的治療可以起到很好的效果⁵。

因此，針對該靶點開發的藥物有多方面的應用。除了抑制細胞有絲分裂起到抗腫瘤(藥物名稱：Taxol)的作用³，對微管蛋白目前還開發有針對預防和治療感染(藥物名稱：Griseofulvin)⁶、心血管系統疾病(藥物名稱：7-Hexanoyltaxol)^7-9、眼部疾病(藥物名稱：Fosbretabulin disodium)⁴以及自身免疫性疾病(藥物名稱：Brentuximab vedotin)⁵的藥物。

巴卡亭III屬于二萜類紫杉烷家族的一個成員^10,11，具有以下結構：

其目前主要作為紫杉醇的母體，用于半合成紫杉醇。紫杉醇結構如下：

紫杉醇目前是臨床上非常重要的抗腫瘤制劑，具有很好的抗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等活性，其作用于細胞內的微管蛋白，促進微管蛋白的聚合，起到穩定微管的作用，從而影響細胞的有絲分裂并最終導致細胞死亡¹²。全世界的很多研究機構對其化學性質以及構效關系做過很深入的研究。

盡管紫杉醇的抗腫瘤活性非常好，但是卻有一些臨床應用問題亟待解決，其中包括水溶性差、多藥耐藥性、嚴重的劑量限制性毒性，后者導致諸如骨髓抑制、外周感覺神經病變、過敏反應等。這些副作用的產生主要是由于紫杉醇的水溶性較差而采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)這種常用的抗腫瘤制劑的溶媒造成的。

因此對于紫杉烷的改造成為了解決上述問題的重要途徑，這也吸引了世界上大批的藥物研究者投入到這項具有前景的研究工作中。其中對于紫杉烷13位側鏈的構效關系更是進行過系統的研究，O.N.Zefirova¹³、W.-S.Fang¹⁴等對此做過詳細的綜述。但是，這些研究大多數是在紫杉醇原有的13位的側鏈α-羥基-β-氨基酸這類結構上進行的。天然的α-氨基酸作為生物體中最重要的一類分子，一方面構建了蛋白質的骨架，另一方面廣泛的參與到生物體代謝當中。除此之外，天然的α-氨基酸的各種化學特性，通過蛋白質的特定構象可以形成特有的活性位點，從而決定了蛋白質的諸多功能和生物體的新陳代謝規律，因此基于氨基酸結構的藥物研究以及具有氨基酸結構的藥物分子也有諸多的報道¹⁵。