[發(fā)明專利]一種治療腫瘤的增效復(fù)方藥物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610074261.7
• 申請(qǐng)日: 2016-02-02
• 公開（公告）號(hào): CN107019696A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉麗;姜珊珊;王乾;馮美卿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/44
• 分類號(hào): A61K31/44;A61K31/164;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬生物、醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。涉及抗腫瘤增效藥物，具體涉及一種或多種神經(jīng)酰胺和索拉菲尼組成的治療腫瘤的增效復(fù)方藥物。

背景技術(shù)

業(yè)內(nèi)公知肝癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)資料顯示，在中國由于存在較為嚴(yán)重的乙型肝炎病毒(HBV)感染等致癌風(fēng)險(xiǎn)因素，肝癌的發(fā)病率和死亡率態(tài)勢(shì)尤為嚴(yán)峻。肝癌可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟的上皮或間葉組織，是我國高發(fā)的、危害極大的惡性腫瘤；繼發(fā)性或稱轉(zhuǎn)移性肝癌系指全身多個(gè)器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟，一般多見于胃、膽道、胰腺、結(jié)直腸、卵巢、子宮、肺、乳腺等器官惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。目前，肝癌的治療手段主要包括肝移植、腫瘤切除及非切除性局部療法如肝動(dòng)脈化療栓塞等。由于肝癌特別是肝細(xì)胞肝癌(HCC)早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移以及治療后易復(fù)發(fā)，因此，系統(tǒng)化療是臨床上亟需的HCC治療手段。

現(xiàn)有技術(shù)公開了索拉菲尼(Sorafenib,式1結(jié)構(gòu)所示)是一種多激酶抑制劑，能靶向抑制多種存在于腫瘤細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)的激酶，如RAF激酶和多種受體酪氨酸激酶(VEGFR2、3，PDGFR、RET、c-Kit等)，從而抑制腫瘤增殖及腫瘤血管形成，被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌(RCC)及肝細(xì)胞癌(HCC)；Sorafinib是近年來第一個(gè)在美國等多個(gè)國家被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的對(duì)HCC有效的系統(tǒng)化療藥物，是HCC分子靶向治療研究進(jìn)程中的一座里程碑，而Sorafenib的主要缺點(diǎn)是緩解率低。

式1

研究公開了神經(jīng)鞘磷脂(sphingolipid)是生物膜脂質(zhì)類的一個(gè)家族，它在調(diào)節(jié)脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性和亞結(jié)構(gòu)域方面發(fā)揮著重要作用；神經(jīng)酰胺(ceramide)作為神經(jīng)鞘磷脂代謝的核心分子，不僅參與生物膜的構(gòu)成，而且發(fā)揮第二信使分子作用，一系列合成酶或分解酶參與神經(jīng)酰胺在細(xì)胞內(nèi)的代謝；神經(jīng)酰胺主要是通過調(diào)節(jié)磷酸酶和激酶等特異性靶蛋白構(gòu)成的多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，如AKT、磷脂酶D、蛋白激酶C(PKC)和絲裂原活性蛋白激酶(MAPKs)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老和凋亡；神經(jīng)酰胺的生成和累積可能是阻斷腫瘤活化和生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，因此，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺代謝途徑的關(guān)鍵酶或模擬神經(jīng)酰胺(如神經(jīng)酰胺類似物C2或C6神經(jīng)酰胺)增加神經(jīng)酰胺的濃度可以增強(qiáng)藥物作用、克服耐藥性、保護(hù)細(xì)胞毒性藥物作用下的正常細(xì)胞，為治療惡性腫瘤提供全新的方法。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)酰胺能夠誘導(dǎo)肺癌、結(jié)腸癌、肝癌等多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，在腫瘤治療中起著重要作用(Galadari,S.,et al.,Tumor suppressive functions of ceramide:evidence and mechanisms.Apoptosis,2015.20(5):p.689-711.)。

目前臨床實(shí)踐中，常采用手術(shù)、放射和藥物等方法治療腫瘤，其中藥物治療仍是腫瘤治療的重要手段；由于化療單一用藥使人體對(duì)特定藥物產(chǎn)生耐藥性的幾率較大，療效不甚理想，因此，為了達(dá)到更好的治療效果，常采用多種抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合化療，迄今，尚未見有關(guān)神經(jīng)酰胺和索拉菲尼組成的治療腫瘤的增效復(fù)方藥物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的復(fù)方藥物及組合藥物，尤其是有神經(jīng)酰胺和索拉菲尼組成的治療腫瘤的增效復(fù)方藥物。本發(fā)明所述的復(fù)方藥物其自身無明顯細(xì)胞毒性或?qū)δ[瘤有輔助殺傷作用并且能進(jìn)一步通過增強(qiáng)凋亡作用加強(qiáng)索拉菲尼對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，增強(qiáng)其療效，降低副作用。

具體的，本發(fā)明提供了一種或多種神經(jīng)酰胺和索拉菲尼組成的治療腫瘤的增效復(fù)方藥物及其藥物組合物；

進(jìn)一步，本發(fā)明提供了該增效復(fù)方藥物及其藥物組合物的使用方法，如，本發(fā)明的實(shí)施例中，所述的神經(jīng)酰胺和索拉菲尼組成的治療腫瘤的增效復(fù)方藥物及其藥物組合物采用聯(lián)合給藥或序貫使用治療肝癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌或甲狀腺癌等；其中優(yōu)選治療肝癌的效果。

本發(fā)明中，神經(jīng)酰胺可以是神經(jīng)酰胺本身，也可以是神經(jīng)酰胺的衍生物，如C2-神經(jīng)酰胺、C6-神經(jīng)酰胺、C8-神經(jīng)酰胺，其中最優(yōu)選C2-神經(jīng)酰胺。

本發(fā)明的復(fù)方藥物及其藥物組合物中，所述的索拉菲尼能靶向性的與腫瘤細(xì)胞結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖，神經(jīng)酰胺能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，二者聯(lián)合用藥能增強(qiáng)索拉菲尼腫瘤治療作用。