[發明專利]死亡結構相關蛋白在制備防治與血管平滑肌細胞增殖和/或遷移相關的疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201610072991.3
• 申請日: 2016-02-02
• 公開（公告）號: CN105749249B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 庹勤慧;邱飛;熊國祚;廖端芳
• 申請（專利權）人: 湖南中醫藥大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K45/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京神州華茂知識產權有限公司 11358
• 代理人: 李學敏

死亡結構相關蛋白、其激活劑和/或表達調控劑以及包含它們的藥物組合物防治與血管平滑肌細胞增殖和/或遷移相關的疾病中的應用。本發明發現死亡結構蛋白可以抑制血管平滑肌細胞增殖和/或遷移，因此可用于防治與血管平滑肌細胞增殖和/或遷移相關的疾病。

技術領域

本發明涉及血管平滑肌細胞增殖和/或遷移相關的疾病的治療領域，更具體地，本發明涉及死亡結構相關蛋白、其激活劑和/或表達調控劑以及包含它們的藥物組合物防治與血管平滑肌細胞增殖和/或遷移相關的疾病的應用。

背景技術

血管內膜因各種原因造成損傷時可產生炎癥反應，炎癥細胞所釋放的各種炎癥因子，包括細胞因子可導致血管平滑肌細胞增生、基質分泌，血管平滑肌細胞(vessel smoothmuscle cell，VSMC)向內膜遷移，使內膜過度增生、肥厚，導致血管再狹窄的發生。

經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)是目前治療冠心病的主要手段之一，但其主要不足是術后有高達30％～50％的再狹窄發生率。雖然冠狀動脈內支架能有效降低PTCA后再狹窄的發生率，但術后仍有30％左右的患者出現再狹窄。PTCA術后再狹窄與血管內皮損傷有關。因此，抑制VSMC增殖與遷移可成為防治PTCA術后再狹窄形成的重要手段。

VSMC異常增殖通常受到生長刺激因子和抑制因子的雙重調節，在正常生理條件下，VSMC存在著增殖與凋亡的動態平衡。當受到損傷時， 外界環境造成某些細胞因子通過刺激信號轉導網絡調節某些基因表達發生異常改變使VSMC的增殖失控，從而引起血管壁一系列的變化。關于VSMC增殖和遷移與多種信號轉導通路有關，VSMC增殖過程涉及復雜的信號通路的調控。除了MAPKs、JAK/STAT、PLC/PKC這些信號通路研究較多外，近年來發現PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，中文名為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因)既可以通過加強對PI3K/Akt信號通路的負性調控作用，又可以抑制NF-kB的活化而抑制VSMC增殖與遷移。

死亡結構相關蛋白(Death domain-associated protein,DAXX)，其氨基酸序列全長740個氨基酸，在NCBI上的登錄號為：Q9UER7。DAXX是20世紀90年代末期發現的與Fas死亡結構相關的蛋白。它是一種高度保守的蛋白，廣泛分布于哺乳動物和人的正常組織細胞及腫瘤細胞中，主要包括肝臟細胞、腎臟細胞、心肌細胞、293細胞和HeLa細胞等。DAXX蛋白在細胞核和細胞質中均有表達，但是主要定位于細胞核中，DAXX最早發現是可以提高Fas誘導的死亡，現在很多研究表明，它還可以和PML、Fas和鈉氫交換蛋白(Sodium hydrogenexchanger isoform 1，NHE1)等多種蛋白相互結合，在轉錄調控、細胞凋亡、細胞缺血保護等方面發揮著重要作用。

雖然多項研究發現，DAXX在細胞凋亡中發揮著重要的作用，但是DAXX在VSMC上的作用目前還不清楚。

發明內容

本發明提供了死亡結構相關蛋白(DAXX)、其激活劑和/或表達調 控劑以及包含它們的藥物組合物在防治與血管平滑肌細胞、增殖和/或遷移相關的疾病中的應用。

優選地，本發明所述與血管平滑肌細胞增殖和/或遷移相關的疾病是血管平滑肌細胞增殖和/或遷移造成的血管狹窄。

優選地，本發明所述血管平滑肌細胞增殖和/或遷移造成等血管狹窄是經皮冠狀動脈介入治療后血管再狹窄。

優選地，本發明所述死亡結構相關蛋白是通過影響PTEN信號通路來調節血管平滑肌細胞增殖和/或遷移。

優選地，本發明所述死亡結構相關蛋白是通過上調PTEN的轉錄和翻譯而抑制血管平滑肌細胞的增殖和/或遷移的。

優選地，本發明所述死亡結構相關蛋白是通過增強PTEN對PI3K/Akt信號通路的負性調控而抑制血管平滑肌細胞增殖和/或遷移的。