[發(fā)明專利]丙肝藥物維帕他韋的新合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610071644.9
• 申請(qǐng)日: 2016-02-01
• 公開（公告）號(hào): CN105732765B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旭春;張一平;吳怡華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/052
• 分類號(hào): C07D491/052
• 代理公司: 杭州華知專利事務(wù)所(普通合伙) 33235
• 代理人: 楊淑芳

本發(fā)明提供了丙肝藥物維帕他韋的新合成方法，通過兩個(gè)中間體化合物4和化合物化合物Ⅲ來合成維帕他韋，兩化合物的結(jié)構(gòu)如下所示：其中，PG基團(tuán)為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及丙型肝炎病毒新藥維帕他韋及其系列中間體的新方法合成。

背景技術(shù)

丙型肝炎病毒感染嚴(yán)重危害人類健康,是輸血后肝炎的主要病因之一。目前,全世界丙型肝炎感染率為3％,由此推算約有1.7億至2.0億人為丙型肝炎病毒(hepatitisvirus C,HCV)感染者,每年新增感染者約為350萬人。目前，以NS5A為抗病毒靶點(diǎn)的研究已成為抗HCV領(lǐng)域的熱點(diǎn)。維帕他韋(CAS:1377049-84-7)作為吉利德開發(fā)的一款新型NS5A型丙肝特效藥，具有廣大的市場(chǎng)前景。

PCT專利WO2012068234公開的合成方法是由中間體2出發(fā)，經(jīng)過7步得到最終產(chǎn)品，該方法反應(yīng)路線過長(zhǎng)，總收率較低，僅約25％左右，不太適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

WO2015191437報(bào)道了中間體1為起始原料的合成路線，仍需要通過6步反應(yīng)，效率不高，雖然其中幾個(gè)中間體不分離連投，但是累積的雜質(zhì)大大增加后續(xù)反應(yīng)的純化壓力，要得到純度很高的維帕他韋的成本非常高。所以仍需要尋找更簡(jiǎn)單、高效的維帕他韋的新合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備維帕他韋的新中間體及用其制備維帕他韋的合成方法，該合成方法工藝路線簡(jiǎn)單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的之一是提供維帕他韋的新中間體化合物4，結(jié)構(gòu)如下所示：

本發(fā)明還提供化合物4的制備方法，包括將化合物1和化合物3進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物4：

作為優(yōu)選，所述的縮合反應(yīng)中堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或醋酸鉀等無機(jī)堿；反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1,4‐二氧六環(huán)、異丙醇或丙酮；反應(yīng)溫度為0～80℃。

本發(fā)明的目的之二是提供維帕他韋的新中間體化合物Ⅲ，結(jié)構(gòu)如下所示：

其中，PG基團(tuán)為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)等。

本發(fā)明還提供化合物Ⅲ的制備方法，包括將化合物4和化合物Ⅱ進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物Ⅲ：

其中，PG基團(tuán)選自叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)-2-甲氧酰羰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-L-Valyl)等；

作為優(yōu)選，所述的縮合反應(yīng)中堿選自有機(jī)堿和無機(jī)堿，無機(jī)堿為碳酸銫或叔丁醇鉀，有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、1,8‐二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳‐7‐烯(DBU)或三乙烯二胺；反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1,4‐二氧六環(huán)、異丙醇或丙酮；反應(yīng)溫度為0～80℃。

本發(fā)明的目的之三是利用化合物III制備維帕他韋，采取如下的技術(shù)方案：

一種維帕他韋的合成方法，包括如下步驟：

(1)化合物III在醋酸銨作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到化合物IV；

(2)化合物IV芳構(gòu)化得到產(chǎn)品化合物V；