[發(fā)明專利]一種托匹司他的制備工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610071398.7
• 申請(qǐng)日: 2016-02-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105566301B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫松;李呈龍;張慶東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑(托匹司他)的制備工藝。

背景技術(shù)

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，化學(xué)名稱：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，英文名稱：4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1，2，4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

該藥品由日本富士制藥工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，具有選擇性和可逆性地抑制黃嘌呤氧化還原酶，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，可降低血清尿酸水平；該藥于2004年開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)由日本富士制藥工業(yè)株式會(huì)社進(jìn)行，Ⅲ期臨床由日本三和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社與富士制藥工業(yè)株式會(huì)社共同進(jìn)行，結(jié)果顯示：本品在826例痛風(fēng)及高尿酸血癥患者的給藥試驗(yàn)中確定了其有效性及安全性，并于2013年6月以適應(yīng)癥(痛風(fēng)、高尿酸血癥)被批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售。

目前關(guān)于托匹司他的制備已報(bào)道的幾種合成方法，如下：

1、專利CN1561340A中公開(kāi)了異煙酸酸甲酯-N-氧化物經(jīng)由ReissertHenze反應(yīng)制成2-氰基異煙酸甲酯，繼而將其制成酰肼，最后使其與4-氰基吡啶縮合的方法制備成托匹司他(實(shí)施例12)，具體制備工藝為：

本專利中公開(kāi)的第二種制備工藝為：由異煙酸N-氧化物獲得酰肼后，經(jīng)由ReissertHenze反應(yīng)導(dǎo)入氰基，再與4-氰基吡啶縮合的方法(實(shí)施例39)，具體反應(yīng)路線為：

同時(shí)，中國(guó)專利CN1826335A也公開(kāi)了以4-氰基吡啶N-氧化物為起始原料，與異煙酰肼縮合形成三氮唑后，經(jīng)由ReissertHenze反應(yīng)導(dǎo)入氰基獲得化合物的方法，具體反應(yīng)路線為：

上述三種方法共同特點(diǎn)是通過(guò)ReissertHenze反應(yīng)導(dǎo)入氰基，但是該反應(yīng)中使用的反應(yīng)物三甲基硅氰是劇毒化合物，并且價(jià)格昂貴，操作危險(xiǎn)性高，對(duì)環(huán)境污染較大。

2、專利CN104151297A公開(kāi)了由異煙酸甲酯-N-氧化物為起始原料，在銅催化劑(CuX)與金屬氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基異煙酸甲酯，經(jīng)肼解得到2-氰基異煙肼，最后與4-氰基吡啶縮合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、氰化銅同樣為劇毒反應(yīng)試劑，操作危險(xiǎn)性高，而且對(duì)環(huán)境污染較大。反應(yīng)路線如下：

3、為避免上述三甲基硅氰劇毒化合物和劇毒金屬氰化物的應(yīng)用，CN201310713972.0報(bào)道了以異煙酸甲酯與甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亞鐵和雙氧水的環(huán)境中反應(yīng)得到2-甲酰胺異煙酸甲酯，經(jīng)脫水反應(yīng)得到2-氰基異煙酸甲酯，該路線采用酰胺法上氰基，安全性較高，但酰胺化反應(yīng)工藝繁瑣，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要用到大量的甲酰胺和濃硫酸，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求較高，且后處理過(guò)程較為繁瑣；另外產(chǎn)率較低，最終得到目標(biāo)化合物2-氰基異煙酸甲酯產(chǎn)率只有30％，增加了生產(chǎn)成本。具體反應(yīng)路線為：

4、專利CN201510341212.0報(bào)道了利用安全價(jià)廉的氰基化試劑亞鐵氰化鉀，在銅催化劑的存在下，與2-氯-4-氰基吡啶進(jìn)行縮合制得托匹司他，該工藝路線避免使用劇毒的氰化鉀、氰化鈉、三甲基硅氰等氰基化試劑，減少環(huán)境危害。但化合物4-氰基吡啶N-氧化物和異煙酰肼原料來(lái)源價(jià)格昂貴，其氰基化反應(yīng)收率較低(77-81％)；另外用到價(jià)格昂貴的配體，反應(yīng)消耗大量的堿，反應(yīng)需氮?dú)獗Ｗo(hù)，條件苛刻，工業(yè)化成本高。其合成路線如下所示：

5、陳云等在文獻(xiàn)“托比司他的合成工藝改進(jìn)”中報(bào)道了以2-氰基異煙酸甲酯為原料，經(jīng)水解和酰化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體Boc保護(hù)的2-腈基異煙酰肼；經(jīng)TsOH脫保護(hù)得2-氰基異煙酰肼3/2對(duì)甲苯磺酸鹽；再與4-氰基吡啶經(jīng)縮合反應(yīng)合成托比司他，總收率32％；該路線采用價(jià)格昂貴的2-氰基異煙酸甲酯作起始原料，堿水解得到2-氰基異煙酸經(jīng)價(jià)格昂貴的DCC和HOBt縮合成酰肼，反應(yīng)需無(wú)水條件且副反應(yīng)多，當(dāng)中還用到氨基保護(hù)和脫保護(hù)操作，步驟繁瑣、收率低、反應(yīng)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)路線為：

6、文獻(xiàn)“TetrahedronLett，2008，49(28):4369-4371”報(bào)道了以下兩種合成路線：